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药品审评共性问题百问百答药品上市后变更篇（四）

已有 1297 次阅读2022-2-23 21:13 |个人分类:山东局文件

类别	存在的典型问题及实例
变更制剂所用原料药的供应商	1.未提供新增原料药供应商的相关证明性材料。如药品生产许可证、（再）注册批件或登记信息、出入厂检验报告等。
	2.原供应商原料药执行中国药典标准，新增供应商原料药执行注册标准（如YBH**），两种标准收载的项目、检测方法和限度等差异较大。申请人仅根据中国药典标准对变更前后的原料药进行了质量对比，未对不同标准的差异是否会对新旧供应商原料药的质量对比结果产生的影响进行评估分析。
	3.原供应商原料药执行中国药典标准，新增供应商原料药执行注册标准（如YBH**），注册标准（如项目、限度等）明显高于药典标准，但申请人仅按照中国药典标准对新增供应商原料药进行入厂检验，检验项目不能涵盖其执行标准的全部内容。
	4.某原料药质量标准中无有关物质检查项，申请人未按照相关技术要求建立有关物质检测方法，并对新旧供应商原料药的杂质谱进行对比研究。
	5.申请人未对新旧供应商原料药的关键理化性质（如晶型、粒度等）进行对比研究，且未提供相应的理由及依据。
	6.某原料药质量标准中收载杂质*，但申请人提供的该原料药内控标准中未对其进行控制，也未进行检测和对比研究，且未说明原因。
	7.新增供应商原料药生产的制剂出现超鉴定限的新增杂质，不符合相关技术指导原则的要求。
	8.某原料药质量标准中规定含量限度为“不得少于98.5%”，但新增供应商两批原料药入厂检验结果分别为101.9%和102.0%，不符合《中国药典》2020年版二部凡例的规定。
	9.新增供应商原料药内控标准中规定水分的限度为≤1.0%，但该原料药水分的检测结果为2.27%，不符合其内控标准的要求。
	10.拟新增供应商的原料药在CDE原辅包登记平台登记状态为“I”。
	11.某制剂质量标准中无有关物质检查项，申请人未建立有关物质检查方法，也未对变更原料药供应商前后制剂的有关物质进行对比研究。
	12.某药品有关物质检查方法为申请人新建立的方法，但未按照相关要求提供方法学验证资料。
	13.某药品为过评品种，质量和稳定性研究中原供应商原料药生产的制剂选用过评之前的批次，但申报一致性评价时其处方、工艺和内包材均有所变更，不能确定新旧供应商原料药生产的制剂除原料药供应商不同之外是否还存在其他关联变更。
	14.某药品为过评品种，申请人对新旧供应商原料药生产的制剂进行了溶出曲线对比研究，但未计算f2因子（或计算不正确），无法判断新旧供应商原料药生产制剂的溶出曲线是否一致。
	15.某药品为过评品种，申请人对新增供应商原料药生产的样品与参比制剂或BE批样品的溶出曲线进行了对比，结果与参比制剂或BE批样品的溶出曲线不一致。
	16.某药品有2种内包材共计4个规格，申请人仅提供新增供应商原料药生产的1种内包材同规格的3批制剂的研究资料，未明确该次变更所涉及的内包材及规格情况，也未提供其他规格和内包材产品的研究资料或选择性研究的依据。
	17.未提供新旧供应商原料药生产制剂的稳定性对比研究资料。
	18.稳定性试验考察项目不全面。如未对有关物质进行考察，或仅在一个时间点考察；未对不溶性微粒和无菌进行考察等。
	19.某药品申报时仅提供了新增供应商原料药生产制剂的1个月加速稳定性试验资料，未按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的规定提供至少3～6个月的加速和长期稳定性试验资料。
	20.某药品申报时仅提供了1批采用新增供应商原料药生产制剂的稳定性试验资料，不符合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中应为3批的要求，且未与变更前产品的稳定性情况进行对比。
	21.图谱提供不完整。如未提供原料药质量对比有关物质色谱图；未提供质量和稳定性对比中原供应商原料药生产制剂的有关物质色谱图；未提供制剂稳定性试验中含量的HPLC图谱等。
变更生产批量	1.某药品为过评的无菌制剂，但未提供该产品的生产工艺信息表，无法判断变更批量前后与无菌保障水平相关步骤的生产时间（包括配液、药液存放、过滤、灌装等）的变化情况，无法评价相关的验证情况以及变更的类别。
	2.某药品于2020年5月获得药品注册批件，申报材料中提供的质量标准和生产工艺信息表不全，无法判断批量变更前后处方、工艺的一致性。
	3.未说明生产批量变更的具体情况和变更的原因，未对变更前后的生产工艺、生产设备、批量、原辅料（种类、供应商、执行标准）、中间体控制、工艺参数等进行对比研究或说明。
	4.某药品申请变更批量的同时变更了制粒步骤工艺参数（低速搅拌及低速制粒时间、高速搅拌及高速制粒时间）、包衣步骤工艺参数（转速、喷量等控制范围变宽）。申请人均自评估为微小变更，但未提供充足的理由和依据。
	5.某药品生产工艺对比资料显示变更前的部分工艺参数与生产工艺信息表不一致。
	6.某药品为过评品种，其补充申请批准通知书附件（工艺信息表）中明确说明该产品同时在二车间和二十一车间两个车间生产，本次变更批量同时变更部分工艺参数，但备案表中未明确本次备案所涉及的具体车间。
	7.某药品原批准批量为10万片，申请变更批量为150万片。本次申报前申请人已经按照微小变更自行将批量由10万片变更为50万片，并将批量为50万片的产品作为变更前样品进行对比研究，不符合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中应在原批准批量基础上进行批量变更前后研究和申报的要求。
	8.某软胶囊品种的生产工艺信息表显示胶液采用两个供应商的明胶按一定比例复配使用，但提供的批生产记录显示胶液实际只采用其中一个供应商的明胶，且未提供变更胶液投料比后成品质量对比研究等相关资料，无法判断变更前后处方、工艺等的一致性。
	9.某无菌分装产品，批量由10万瓶变更为20万瓶。按照申报资料中提供的设备最大分装速度，以及规定的从分装开始至分装结束的时间不超过4小时计算，其最大分装量为18万瓶。变更后的批量与分装速度和时间不匹配。
	10.某药品申请批量由10万瓶变更为20～100万瓶。拟定批量以范围表示，且与工艺验证情况不符。
	11.某无菌分装产品，变更批量后产品生产中轧盖工序的时长超过了培养基模拟灌装验证的时长。
	12.某无菌分装产品，未提供本品的无菌工艺验证资料，不符合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》要求。
	13.未提供批量变更前后样品的质量对比研究资料，不符合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》等的要求。
	14.未提供批量变更前后样品的稳定性对比研究资料，不符合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》等的要求。
	15.未提供批量变更前后样品的杂质谱对比研究资料，不符合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》等的要求。
	16.某药品为口服固体制剂，未提供变更前后样品的溶出曲线对比研究资料，不符合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》等的要求。
	17.未提供申报品种的质量标准，无法判断其质量和稳定性研究中考察项目是否全面。
	18.申报材料中未明确质量研究、样品检验和稳定性研究用样品的批量信息。
	19.申报资料关键信息前后不一致，如处方、产品批号等。
	20.稳定性试验考察项目不全面。如拟变更产品为塑瓶包装的滴眼液，但稳定性试验中未考察失水率。
	21.未按照稳定性试验方案开展稳定性试验。如稳定性试验方案规定在长期第12、24、36个月进行全项考察，但提供的长期第12个月的稳定性试验结果统计中，未包含无菌、热原等项目。
	22.图谱提供不完整。如未提供稳定性试验中有关物质的色谱图。
变更注册标准	1.某药品注册标准中规定单杂不得过1.0%，总杂不得过2.0%；《中国药典》2020年版二部中规定单杂不得过1.5%，总杂不得过3.0%，注册标准严于药典标准。申请人拟执行药典标准，不符合《国家药监局关于实施2020年版<中华人民共和国药典>有关事宜的公告》（2020年第80号）要求。
	2.某药品拟根据国家局发布的标准修订件修订执行标准，但申报资料未提供变更前质量标准，且未提供变更前后质量标准对比情况。
	3.某药品微生物限度检查方法规定采用《中国药典》2020年版四部通则1107非无菌药品微生物限度标准，但方法中的具体限度描述又与《中国药典》2020年版四部通则1107非无菌药品微生物限度标准不符。
	4.某药品有0.15g和0.5g两个规格，分别执行不同的注册标准。本次备案对两个规格执行标准进行修订，但备案内容只体现了0.15g规格执行标准变更情况，备案内容不完整。
	5.某药品拟根据标准修订件修订执行标准，对有关物质检查项进行了修订，变更后有关物质的检测方法和限度均不同于变更前标准，但未提供修订有关物质检查项的依据，无法判断是否遵循从严执行的原则。
	6.某药品拟根据国家标准修订注册标准，原注册标准【含量】项采用高效液相色谱法，限度为≥98.5%，国家标准【含量】项采用电位滴定法，限度为≥99.0%。本品【含量】项仍拟执行原注册标准，从限度上看低于国家标准，未遵循从严执行的原则，申请人也没有从检测方法的不同是否会对限度产生影响等方面进行评估分析，从而确定拟执行注册标准的依据。
	7.某药品拟变更执行标准为中国药典和注册标准共同执行，但未明确各具体项目的执行情况（即哪些项目执行中国药典，哪些项目执行注册标准），备案内容描述也不完整、不规范。
	8.某药品执行标准拟由注册标准变更为中国药典与注册标准共同执行，但注册标准和中国药典有关物质检查方法差异较大，申请人未提供充分的依据证明哪种方法更能有效控制本品质量。