医疗器械灭菌 ：随笔 快速完成产品灭菌确认以及送检

fish1

对于企业来说，都希望尽快完成样品生产并送检。但送检的产品需要确保无菌和产品不受灭菌过程的影响。

但按照常规的灭菌确认（不考虑方法二，这个方法很少企业用），方法1以及VDmaxSD方法通常都要求3批生物负载确认和1批剂量验证来建立灭菌剂量，另外还需要有足够的产品（至少三个辐照容器）完成剂量分布后才能完成灭菌确认。考虑到生物负载确认是有时间限制的，因为用于生物负载确认的批次拿来做剂量验证，且生物负载培养需要一定时间完成，所以做生物负载的批次需要间隔一个星期左右送去做剂量验证，送去灭菌时其生物负载会不会因为这一个星期左右的时间大幅增长导致原来的生物负载确定结果不可靠？进而导致验证剂量的设定不可靠？因此这种方式完成的剂量验证结果可能需要存疑。

因此，通常情况下会需要3+1批来完成相关工作，如果考虑到产品生产完到灭菌期间的控制，这个周期就会比较长。通常可能需要持续接近一个月。对于需要尽快完成灭菌以便送检的企业来说，是希望尽快缩短的。

再系统的考虑一下这个问题，这个问题需要解决的核心是前三批产品的灭菌加工剂量可靠，确保这三批产品不会由于无菌问题导致产品送检不合格，也不会由于灭菌剂量过大导致产品性能不合格。

2、尽快完成灭菌剂量建立和灭菌剂量分布。

如果要在完成目标2的基础上来完成目标1，这个过程一定快不了。因此这个过程要快，就是要在目标2未完成的情况下完成目标1，因为工作并行，所以总时间会缩短。这样的话，必然要承担一定的风险，要承担这几批的产品灭菌不合格，或者灭菌剂量过大导致产品不合格的风险。如果出现这种情况，则没有节省时间，而且可能会导致重新送检，也就是所谓的偷鸡不成蚀把米，赔了夫人又折兵。因此，对产品有着充分的了解是能否成功的关键。

灭菌剂量建立主要有三个方法，方法1，方法2，VDmax25/15kGy。

三种方法中，因为VDmax25/15的方法提供了单批次产品的剂量建立方法，而且最终建立的剂量的结果是固定的，比较容易在剂量建立未确定的时候就设立一个比较可靠的剂量。例如目标是建立25kGy的灭菌剂量，则在剂量未建立的时候采用大于25kGy的加工剂量来进行灭菌，只要最终建立灭菌剂量25kGy成功，这个批次的灭菌结果就是可靠的。

虽然标准中也提供了单一批产品使用方法1的程序，但是，因为方法1的验证剂量以及最终确定的灭菌剂量是根据生物负载的数量确定的，因此在建立灭菌剂量之前开展灭菌工作选择的灭菌剂量的可靠性需要仔细斟酌，要选择一个较为保守的灭菌剂量，以确保能够不受生物负载3批确定的最终结果影响验证剂量进而影响加工剂量选择的可靠性。

当然，采取这种方式的前提是，该产品的最大可接受剂量相对较高，例如超过目标灭菌剂量的1.5倍，如果最大可接受剂量比较低，那么由于辐照场的不均匀性，可能会导致出现要么加工最小剂量低于灭菌剂量，要么加工最大剂量高于最大可接受剂量的尴尬局面，这种情况下，前面几批产品的灭菌的有效性就不能保证了。

具体的实施流程如下（以目标灭菌剂量25kGy为例）：

1）第一批产品开展生物负载研究，生物负载测定日期应该等于或大于包装完到灭菌的最大允许间隔。

2）第一批产品在包装完尽快送去灭菌，按照灭菌剂量为25kGy实施，确保最小剂量点的剂量大于25kGy。

3）第二批产品开展生物负载研究，生物负载测定日期应等于或大于包装完到灭菌的最大允许间隔。

4）第二批产品在包装完尽快送去灭菌，按照灭菌剂量为25kGy实施，确保最小剂量点的剂量大于25kGy。

5）第三批产品开展生物负载研究，生物负载测定日期应等于或大于包装完到灭菌的最大允许间隔。

6）第三批产品在包装完尽快送去灭菌，按照灭菌剂量为25kGy实施，确保最小剂量点的剂量大于25kGy。

7）第四批产品开展剂量验证，最终确定25kGy是否能够作为灭菌剂量。

8）第四批产品在包装完尽快送去灭菌，按照灭菌剂量为25kGy实施，确保最小剂量点的剂量大于25kGy。

补充说明：

1）以上方案是按照产品上的微生物是会随着时间延长而增长的情形考虑的。如产品上的微生物并不随着时间延长而增长，则对于生物负载研究的时间以及灭菌的时间要求都相对宽松。可以考虑不使用第四批产品，用前三批产品完成剂量验证。

2）辐照剂量分布的研究，可以在这4批里面任一批完成。或者另外生产批次或者纯使用替代品完成。

3）第一批、第二批等批次灭菌的时候，一定要充分布置剂量计，确保最低点的剂量也超过目标剂量（如25kGy），以确保灭菌的有效性。

以上提到的方式，简单说就是预设一个灭菌加工剂量范围来灭菌，同时开展相应的灭菌确认工作。如灭菌确认结果证实之前选择的灭菌加工剂量范围是在最终确定的灭菌加工剂量范围之内，则之前的产品灭菌是有效的。否则，之前的产品灭菌是无效的，这些产品不能用于送检。如果已经送检了，则结果也不被承认。

这种方式的风险是显而易见的，如果先期设定使用的灭菌加工剂量被后面的灭菌确认结果所推翻，那么反而是浪费时间。所以，一定要对产品有充分的了解，才能比较靠谱的进行设定。

另外，可能有人会觉得这种先画靶后开枪的行为不符合质量管理规范要求，那我只能说，只要你的后期论证成功了，这种行为是不太会被监管部门所排斥的，特别是对于处于早期阶段的企业。对于已经比较成熟的企业，再采用这种方式，其实管理难度增加了，风险是大于处于早期阶段的企业的。


觉得有用请点专业认可


补充内容 (2022-6-2 16:52):
标题有误    写错了，并不是快速完成产品灭菌确认，而是在灭菌确认完成之前开展产品送检       因为产品灭菌确认这个是没有捷径可以走的。看到过有些走捷径，但是是不严谨或者说有风险的

非常抱歉起错了题目

她是光芒

如果用方法1啦验证，那么验证开始时你就要先确定三批的平均生物负载，再来查表10的负6SAL，就不能适用你的程序；如果用VDmax25，也是需要三批的平均生物负载，但是剂量实验是用10的负1SAL去做的，就不能先直接拿25KGY来照，也不适用你的程序

fish1

她是光芒 发表于 2022-6-2 13:17
如果用方法1啦验证，那么验证开始时你就要先确定三批的平均生物负载，再来查表10的负6SAL，就不能适用你的 ...

标题有误。正确的标题是如何在灭菌确认完成前开展产品送检工作。

thinkpower

整体读了一编，用心是真用心了，也写了合理利用时间的事情，和一楼提出的建议差不多，整体感觉你还是有点心急，为了完成而完成，打80分吧

来自安卓APP客户端

她是光芒

fish1 发表于 2022-6-2 16:42
标题有误。正确的标题是如何在灭菌确认完成前开展产品送检工作。

如果不按照国标来做，谁能承担这样产生的风险呢

fish1

她是光芒 发表于 2022-6-2 16:52
如果不按照国标来做，谁能承担这样产生的风险呢

灭菌确认是按国标做的啊。你仔细看我的文章，灭菌确认部分是按国标写的，而且还特别指出了有些人为了节约时间不考虑微生物增殖，从而导致灭菌确认过程不可靠的风险。

只是，产品送检提前是刚需。这篇文章聚焦的产品送检时间提前，不等在灭菌确认完成再送检。这个是没有法规明确规定是不可以的。而且实践中也是可以的。

fish1

thinkpower 发表于 2022-6-2 16:44
整体读了一编，用心是真用心了，也写了合理利用时间的事情，和一楼提出的建议差不多，整体感觉你还是有点心 ...

非常抱歉，题目错了引起误解

这篇文章只是关注如何安全的在灭菌确认完成前开展产品送检工作。但是题目是  快速完成灭菌确认。这个我要承认完成灭菌确认没有捷径可走。

题目错了。

她是光芒

fish1 发表于 2022-6-2 16:56
灭菌确认是按国标做的啊。你仔细看我的文章，灭菌确认部分是按国标写的，而且还特别指出了有些人为了节约 ...

就是逻辑这方面说不过去，如果剂量验证试验失败了，那这三批就毁了，当然作为公司来说，肯定不会失败，作为监管来说的话，就容易挑毛病了

吴欢

当时和别人一起做这个灭菌测试的时候隐约就觉得哪里有问题，你这一说就对了，就是你测的产品初始污染菌，到你拿去灭菌，其实间隔时长是不一样的，没有做灭菌前产品存放时间的验证

mopiaoxiang

感谢分享....

小四p73

大佬，我想咨询一下生物负载SIP相关问题。辐照灭菌中的SIP=1.0，表示样品是完整产品，SIP≠1.0则为非完整产品。这么理解是对还是错。