我跟滤芯验证的恩怨情仇！

没法再坏的坏蛋

最近跟滤芯验证刚上了！！！
背景：看了《除菌过滤技术及应用指南》、PDA TR26、PDA TR40、《化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南（试行）》、《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》
问题如下：
1、可提取物、浸出物实验分别是在什么工艺条件下进行？？用的是替代溶剂还是真实产品？？（我在一份培训资料里看到可提取物是在最差工艺条件下进行的，浸出物是在常规工艺条件下进行的，但不确定，所以找专业人士解答一下）

2、兼容性试验是在什么工艺条件下？？？进行的一个什么样的测试？？按生产工艺反复过滤后，测滤芯完整性？（前进流、泡点、水侵入？）重量前后比对？电镜下膜结构变化？大神能给科普下吗？

3、可提取物、浸出物的萃取液通过定性定量检测方法检测出“杂质”后，如果查询文献及毒性数据库，如果某杂质低于安全性阈值（SCT）或人体每日最大限度暴露值（PDE），则可以人为是风险可接受？如果文献及毒性数据库没有对应的数据？？？怎么办？？？如果杂质含量高于SCT和PDE，怎么评价？

4、上文中提到的毒性数据库是个什么东东，之前没接触过，是不是一个罗列了很多毒性物质，且含有PDE限度值得一个表格？？

请高人赐教！！

ch3b388968

专业的事情给专业的人做

有个性的乡巴佬

你这波标题和头像倒是对上了 很形象

黑喵警长

可提取物不是在最差工艺条件，而是在极端条件。考察容器“可能被提取的所有物质”，可以把这个当作建库的过程。
例如，硅胶在pH2.0 10.0 都做了，有9种物质，那么认为硅胶只会渗出这9种而没有其他的，因为已经是最差的极端条件了。

勺子爱西瓜

不懂不懂
学习学习

sunfly

偶有接触，试着回答下，欢迎指正。
1、可提取物、浸出物实验分别是在什么工艺条件下进行？？用的是替代溶剂还是真实产品？？
回复：可提取物：采用模拟溶液在极端条件下测试，看看滤器能够提取出什么物质。一般来说如果模拟溶液能够涵盖工艺条件，那么后面的浸出物可以不做。但是，有很多情况涵盖不了。
浸出物：是产品的常规溶液和滤器在工艺条件，比如 工艺温度、压力、流速、过滤体积、及生产产品溶液，检测滤器的哪些物质可以进入到产品
。
所以通常认为 浸出物是可提取物的子集。

2、兼容性试验是在什么工艺条件下？？？进行的一个什么样的测试？？按生产工艺反复过滤后，测滤芯完整性？（前进流、泡点、水侵入？）重量前后比对？电镜下膜结构变化？大神能给科普下吗？
回复：你说的都有。厂家出厂前都会做兼容性，不过是根据USP或BPOG的指南做的。企业在工艺中的滤器是否还需要做兼容性，可以根据厂家的报告进行评估，判断其测试条件是否涵盖实际工艺。

3、可提取物、浸出物的萃取液通过定性定量检测方法检测出“杂质”后，如果查询文献及毒性数据库，如果某杂质低于安全性阈值（SCT）或人体每日最大限度暴露值（PDE），则可以人为是风险可接受？如果文献及毒性数据库没有对应的数据？？？怎么办？？？如果杂质含量高于SCT和PDE，怎么评价？
回复： 具体的检测限度除了参考文献或毒理数据库外，还要结合工艺流进行评估。举个例子，在某过滤工艺中使用了1个滤芯，那么根据浸出物计算其浸出物总量，假设全部进入产品，那么考虑后面的工艺是否还有精纯步骤，如 超滤、层析等（如果有 风险可适当降低），结合批量、服用剂量、药品的使用周期等进行评价。我记得ICH M7 针对摄入周期 有一个摄入安全标准。超过SCT或ADE时，必须按照工艺进行评估，如果不行，那么就需要优化工艺或者选择新的滤芯。

4、上文中提到的毒性数据库是个什么东东，之前没接触过，是不是一个罗列了很多毒性物质，且含有PDE限度值得一个表格？？
回复：毒性数据库 有些指南里有，比如ICH Q3系列。

其实有个一般原则，就是上游溶液用的除菌级滤芯，一般做细菌截留就好。重复使用的滤芯要考虑重复使用后的细菌截留+兼容性。其他的可提取物啥都结合厂家数据进行评估就OK了，没必要多花钱。
针对产品的除菌过滤那就要做更多项目了，除了细菌截留外，可提取物、浸出物、兼容性、吸附性都可能是必须的。

没法再坏的坏蛋

sunfly 发表于 2022-10-12 17:10
偶有接触，试着回答下，欢迎指正。
1、可提取物、浸出物实验分别是在什么工艺条件下进行？？用的是替代溶 ...

谢谢解答，很专业！

昨天我得到一个解答：说浸出物做不做要看可提取物的萃取物是否超过SCT和PDE，如果超了就做，如果不超就不做？所以我有疑问了，到底是看工艺涵不涵盖？还是看检测结果？

期待回复！

sunfly

没法再坏的坏蛋 发表于 2022-10-13 09:44
谢谢解答，很专业！

昨天我得到一个解答：说浸出物做不做要看可提取物的萃取物是否超过SCT和PDE，如果 ...

都考虑。
1、可提取物 明显超出SCT和PDE，那么能不能用？ 还是要根据实际的浸出物结果进行判断。
2、结合工艺来做，即使滤芯的可提取物结果经过评估和计算，不超过SCT。 但是，只要接触到下游产品（包含活性成分），还是要做。

不清楚你们什么制品，以生物制品为例，原液的除菌过滤、以及最终分装前的除菌滤芯，浸出物是必须的，现阶段GMP检查，如果不做的话，查到就是缺陷项。

连天巷

eastwz9 发表于 2022-10-12 13:33
你这波标题和头像倒是对上了 很形象

有点跑题

halfmoon

您有点勉为其难，赶鸭子上架了。
您需要一个师傅至少带你几个月。
这是E&L (extractable & leachable )实验的知识 （尤其是parenteral administration drug)

刘小慧丶

我也对滤器很是发愁

浮瑞德穆

您好，想请教一个问题，EDQM 2024年5月份出的草案《无菌原料药CEP申请需提交文件指南》，草案中提到“Confirmation should be provided that the integrity of the filters is tested both before and after filtration. Method used for filter integrity test should be described and validated. Acceptance criteria for integrity testing before and after sterile filtration should be established. It should be indicated which measures will be taken in case of failure. ” 有一句话是应当描述并验证所用的过滤器完整性检测方法。

对这个验证有一些疑问，我们在实际生产中用到的完整性检测方法是泡点法，使用润湿也是注射用水（厂家推荐），完整性测试的标准也是厂家验证过的的泡点值。

如果要对完整性检测方法进行验证 是1）验证泡点法和完整性自动检测仪器的准确性，还是 2）验证完整性测试的标准泡点值（厂家已经验证过，和细菌截留关联）？
就是不明白这句话到底让我验证什么呀