阿司匹林与柳树——上帝的黑色幽默

hupulang

说起阿司匹林，几乎家喻户晓。作为一种治疗感冒、发热、头痛、关节痛、风湿痛的常用药物，几乎全球都受益于它的发明，现阶段有关它的新用法更是层出不穷：比如可以用于预防手术的血栓形成、心肌梗塞、中风等，可以说她是一种“近乎完美的药物”。但是一定不会有人把它和柳树联系在一起。 其实阿司匹林的发现正是植物化学领域中一个经典的案例，其中充满了曲折的故事，奇妙的想法，还有令人惊叹的偶然。 18世纪欧洲科学的曙光刚刚开始出现，工业革命已经悄然萌芽，东方古老的国度——中国正沉浸在清朝“康乾盛世”的辉煌中。此时离中国的《本草纲目》的刊印出版已过去了一百多年，而欧洲的医疗条件依然落后。虽然已经开始使用从植物中提取的金鸡纳霜作为治疗疟疾的药物，但对于大多数民众来说，酒精和鸦片作为止痛退热的主要手段——近代药物的发展似乎在此不具备任何条件，但却终究是在此处发生了。一位居住在英国牛津小镇上的牧师爱德华•斯通在1757年的某个时候步行穿过考特斯伍德郊外，一个无意的举动启动了一段药物的发现之旅。他漫步田野间，看着沿着河岸而生的柳树，突然有了想要品尝他们的想法。牧师取下一块树皮尝了一下，没有桂皮那种甜丝丝的味道，苦涩的味道充满了他的嘴巴。品尝一种植物的味道，在当时来说并不算是一种探索，但是也需要承担一定的风险——不像现代已经对我们身边的植物是否有毒及有何用处有一个大概的了解。对于今天的人来说，到了野外或者陌生的地方看见奇特的植物果实，也会禁不住去品尝一下，但是可能只会得出甜与苦、好吃与涩嘴的结论。缺乏了联想和幻想，这些常见的现象也许只能停留在表层，永远不可能开出科学之花。驱使他深入地钻研这种树皮的，也许是那句大众格言，即“许多疾病把治疗它们的药品带在身边，或者说它们的治疗方法就在离它们不远的地方”。这种在今天看来是一种“迷信”的说法，但却鼓励着有志者去尝试寻找打开这扇门的钥匙。 18世纪的欧洲，由雌性桉蚊带来的疟疾虽然已经可以由美洲进口来的金鸡纳霜治疗了，但是由于进口导致的价格高昂，普通民众很难使用，于是社会的精英阶层——如牧师也在寻找能够替代它的药物。斯通牧师尝过柳树皮之后那种苦涩让他联想起治疗疟疾的金鸡纳霜。这其实又是一个不太合适的联系，因为许多树皮的味道都不那么好，除了一些香料植物如肉桂会有甜丝丝的味道，大多数树皮都因为含有单宁（一类化学物质）或者生物碱（一类化学物质）而呈现出苦涩的味道。联系着古老的格言，斯通牧师认为柳树生长的沼泽地周围，疟疾非常普遍，那么，很可能是这种树就能治疗疟疾；加之味道尝起来像能够治疗疾病的金鸡纳霜，那么其中很有可能含有能够治疗疟疾的东西。于是他收集了许多柳树皮烘干磨成粉后给小镇周围的疟疾患者使用。疟疾患者服用了这些柳树皮粉后有些竟然退了烧，疼痛感也减轻了，甚至病情好转痊愈。 请注意，我们呼之欲出的阿司匹林并不是柳树皮治疗“疟疾”的原因，甚至皮中含有的主要有效成分是乙酰水杨酸——阿司匹林的“最初版本”。为什么说柳树皮治疗好了疾病但不是治好了疟疾呢？因为疟疾是由雌性桉蚊传播的疟原虫产生的寄生虫病，周期性寒热，身体疼痛等症状，而这样的一些症状往往和感冒发烧的一些症状类似，而许多疾病都伴随有身体疼痛等不适症状。所以在医学不发达的时候，很难分辨这些症状病因，而有时会笼统地把一类症状比如发烧，身体疼痛都归结到某一种病（疟疾）上。总之柳树皮治疗好了一些具有“疟疾症状”的人，而且它确实有退热止疼的功效，加之它廉价易得，于是在英国流行起来并推广开来——于是，没有治疗疟疾作用的柳树皮被当做治疗疟疾的金鸡纳霜的替代物流行起来。这不得不说是药物发展史上的一个黑色幽默，但却正是这种错误的认识将柳树推向了药物研发的舞台中央。

柳树皮的成功使用并没有立刻引起医药研究的变革，一方面因为没有足够的技术和认识继续研究，另一方面也是最重要的是因为欧洲的人口增长，对于耕地的需求增加，于是沼泽和湿地的水被排干，桉蚊的生存环境被破坏，疟疾的发病率降低了。对药物的需求降低，使研究者对这类药物的深入研究也失去了兴趣，也许柳树皮中的秘密就要这样被束之高阁了。 时间步入19世纪，欧洲的工业革命已经进行得如火如荼，东方的中国正从清王朝的辉煌顶峰开始跌落。欧洲人的健康水平依旧不高，而中国的医疗水平虽然并未提升多少，但却足以凭借《本草纲目》中对药物的基本认识维持着一个病入膏肓的东方巨人站立不倒。一切看起来都那么势均力敌，甚至中国对于植物药用的认识却更胜一筹，接下来的一些事件却足以扭转乾坤。 1826年，一位名叫亨利•莱罗克斯的法国人在分离柳树树皮中看起来是有效成分的物质上，取得了部分的成功。 1828年，德国慕尼黑的约翰娜•毕希纳在法国人研究的基础上成功地将之提纯，并第一次使用水杨苷来为这种浓缩药物命名。 1838年，意大利化学家拉菲勒•皮里亚直接从柳树树皮中生产出了水杨酸。——阿司匹林的“最初版本”第一次登上历史舞台。这时离1757年斯通牧师品尝柳树皮已经过去了81年。 现在看来，我们的植物化学的研究手段还能发现当时研究的影子。首先对一个植物进行初步的认识，看看周围有没有人使用过它——就像斯通牧师知道的那句格言一样；然后收集植物材料，使用各种溶剂（酒精、甲醇、水等）进行浸泡——也许亨利就能进行到这一步——可以把植物中的有效成分溶解在溶剂中，使之与植物的纤维等组织分离开，这样无形中浓缩了植物中有效成分的精华；提纯其中的有效成分——只需要在前者研究的基础上使用不同极性的溶剂溶解萃取——好比用油把一堆混合物中的油性成分溶解进去，用水把水性成分溶解进去，也正应了那句话“凯撒的归凯撒，上帝的归上帝”，这样又能进一步把有效成分浓缩；最后用分离材料分离就可以得到最终的纯品了。如果有些植物中的成分量很大，那么可能不用这么仔细的分离就可以结晶出来，形成像玻璃渣一样晶莹透亮的小颗粒，像这样的小颗粒就是一些成分的纯品了。 我总是在疑惑为什么这样的研究中药中也有，甚至在今天看来更加有科学依据，比如熬药就是在把植物中的有效成分溶解在水里，选取某个季节的药材或特定部位就是在收集特定的材料等，但却最终在植物药学的发展中落败了。也许是一种好奇心和幻想力——看似严谨的学术考究却束缚了人们的想象力，看似荒诞不经的联系想象却把人们带上了一条发掘新事物的的创新之旅。 到此为止，治疗疾病的水杨酸已经完全从植物柳树中分离出来，对于它的研究也从对植物的关注转移到对这个成分的关注上来。这也是一种巨大的飞跃，人们认识到能够起到治疗作用的，不是植物本身而是其中“含有”的化学物质。于是专业研究的分工开始，一些人开始专注于植物中“物质”的研究，博物学家渐行渐远，各个领域初步成型，这也正如工业革命一样，用工业分工合作将药物学的研究带入一个飞速发展的时代。

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续上
看起来，阿司匹林的故事似乎才开始，因为只是提到了从柳树中发现的阿司匹林的“最初版本”，甚至连它治疗风湿疼痛的用法还没有被纠正过来，但在这里我要说的是已经结束了。后面的发现已经是某个领域的发现，由生物（柳树）到化学（水杨酸）的发现、错误的用法导致了一个新药的出现那种神来之笔才是这个故事的核心。后面关于水杨酸或者水杨苷因为有着令人厌恶的副作用，它们会破坏人的内脏，会引发出血、腹泻甚至死亡由此有很多研究者致力于改善它的腐蚀性，而且它的用法也从防治疟疾到治疗风湿疼痛的“正途”或纠正，最后由德国化学家霍夫曼在20世纪初正式推出阿司匹林的故事显得有些波澜不惊了。为什么说水杨酸的发现比阿司匹林的推出更加重要呢？这就好比现在电脑软件中的不同版本一样，编程者通过一个初试版使用者的反馈意见，对软件的功能进行了升级改动，但是软件的核心功能和最初的设想依旧不变，只是功能更加完善强大了。

让我们来看看这个波澜壮阔的世纪一些剪影吧：

19世纪初，细胞学说被提了出来，近代生物学的基础被奠定，人类第一次从微观角度探索整个生物界。

19世纪中叶，由于发酵工业的需要，再加上物理学、化学的进步和显微镜的改进，细菌学也随之诞生了。法国人巴斯德开始研究发酵的作用，后研究微生物，证明发酵及传染病都是微生物引起的；德国人科赫发现霍乱弧菌、结核杆菌及炭疽杆菌等，并改进了培养细菌的方法和细菌染色方法，还提出科赫三定律。他们的工作奠定了微生物学的基础。

19世纪后30年，是细菌学时代，大多数主要致病菌在此时期内先后被发现。巴斯德还研究了鸡的霍乱、牛羊炭疽病及狂犬病等，并用减弱微生物毒力的方法首先进行疫苗的研究，从而创立了经典免疫学。

19世纪初期，在药理学方面，一些植物药的有效成分先后被提取出来。例如，1806年由鸦片中提取出吗啡；1819年由金鸡纳树皮中提取出奎宁；至19世纪中叶，尿素、氯仿等已合成；1859年水杨酸盐类解热镇痛药合成成功；19世纪末精制成阿斯匹林。其后各种药物的合成精制不断得到发展。以后，人们开始研究药物的性能和作用。以临床医学和生理学为基础，以动物实验为手段，产生了实验药理学。

19世纪，人们应用物理、化学的理论和实验方法研究机体，从而逐渐兴起实验生理学。法国的马让迪、德国人弥勒和法国人贝尔纳先后用动物实验对神经和消化等系统进行了大量生理研究。他们的工作奠定了现代生理学研究的科学基础。

19世纪中叶一氧化二氮、乙醚、氯仿相继被用作全身麻醉药，外科手术能够在无痛情况下施行，这是外科学的一大进步，是外科手术学得以发展的前提。19世纪末又发明了局部麻醉的方法，克服了全麻手续繁杂、副作用多的不足。

……

整个欧洲的科学都在这一刻爆发，似乎冥冥中上帝把所有奇思妙想都给了善于幻想、尝试、开拓、探索的欧洲人，他们中的“斯通牧师们”冒着被未知灾难夺命的危险，冒着被世人耻笑的风险，把脑中荒诞不经的想法努力用自己的行动去实现着。

上帝就是这么的幽默。

LUCINA

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紫苏叶

大胆猜测，小心验证。