中药注射剂的一些疑惑，求教

xiaoxinyu1116

1.挥发油成分制成的制剂，应采用挥发性成分总量检测代替总固体检测。这个挥发性成分总量检测有人做过没？具体怎么操作？

2.中药材醇提取时，加多少倍浓度的乙醇提取后，要不要校正下乙醇浓度？

3.采用毒性溶剂精制除杂时，我查的资料说员工要穿防毒服，还有很多注意事项，希望做过的给我指导下。

4.请问注射剂各种辅料的添加顺序有严格的要求没?或者说是一般的经验？

希望大家能不吝赐教。。。

蒲公英

1、一般是通用检测方法，称取试样放入蒸发皿，然后放在水浴锅上，保持120min，蒸发完，放入干燥器，冷却至室温，称重，计算挥发性成分总量质量百分率；
2、不需要矫正乙醇浓度，因为乙醇浓度是体积比，你的工艺不会对浓度敏感到这个程度，主要控制用量、时间、次数、过滤方法等就可以；
3、穿防毒服是不是有些夸张了啊？防毒服通常都是与防毒手套、防毒靴子、防毒面具等配套使用，毒性没那么大吧？中药注射剂我觉得不至于；
4、中药注射剂常见的辅料大概就是调节PH、增溶、抗氧化、抑菌、乳化等功能，添加的顺序是由规定的，规定来源于你的前验证和工艺验证的结果，由于辅料种类比较复杂，不同生产厂家的工艺、设备等不同容易导致辅料质量存在差别，所以对于辅料供应商的控制和管理应该更加严格控制；

xiaoxinyu1116

蒲公英 发表于 2012-2-25 13:20
1、一般是通用检测方法，称取试样放入蒸发皿，然后放在水浴锅上，保持120min，蒸发完，放入干燥器，冷却至室 ...

1.我有点疑惑，那个提取挥发油就是用水蒸气蒸馏法的，那水浴时挥去的不会有水么？还是说水包括在挥发性成分之中？
2.假如我是直接洗润切后，未经干燥投料的呢？我觉得药材投料量那么大多少也会有影响
3.我是用到了丙酮除杂精制，丙酮的挥发性很强，不知那应该采取些什么措施？

pgyer

1.我有点疑惑，那个提取挥发油就是用水蒸气蒸馏法的，那水浴时挥去的不会有水么？还是说水包括在挥发性成分之中？

　　这个挥发油可能要根据具体产品，因为挥发油有醇溶也有水溶，所以简单的挥发恐怕不能准确检测，可以通过气相色谱来摸索（如特征图谱、总峰面积等）。如果基础研究做的细就容易些。

2.假如我是直接洗润切后，未经干燥投料的呢？我觉得药材投料量那么大多少也会有影响

　　最规范的做法是，先把药材处理成饮片，然后投料。

　　我始终认为“直接洗润切后，未经干燥投料”是不规范的做法，即使用验证这种自欺欺人的手段证明，但不科学是事实。尤其中药注射剂，要想保持批间质量均一性，应该尽可能的严格要求。

3.我是用到了丙酮除杂精制，丙酮的挥发性很强，不知那应该采取些什么措施？

　　良好的通风措施是必须的，否则再好的个人防护也没用，除非不呼吸的机器人

pgyer

附件2：

　　　　　　　　　　中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则（试行）

　　根据《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》要求及《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》、《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》的相关规定，为了更好地开展中药注射剂再评价工作，制定本技术原则。
　　质量可控是中药注射剂安全有效的基础和保障。中药注射剂的质量控制工作包括与中药注射剂相关的所有质量控制工作，如原辅料、药材前处理、制备工艺、包装、贮藏、运输、使用等环节的质量控制等，其质量可控性评价应包括与之相关的全过程的质量控制工作。中药注射剂再评价的质量可控性评价将依据对药学研究资料的评价意见、评价性抽验的报告、生产工艺现场核查结果等作出。本技术原则明确了对药学研究资料中有关质量研究、质量标准研究及稳定性研究资料的一般要求和基本评价，其所遵循的基本原则和目标是保证质量均一稳定、控制已知的安全风险。在实际工作中，应注意根据品种特点和具体情况进行有针对性的工作。
　　一、质量研究评价
　　注射剂的质量研究是指根据工艺、质量标准和稳定性研究的需要而进行的基础研究。通过质量研究，建立全面系统的质量与风险控制体系和质量保证体系，保证产品质量稳定均一、安全有效。
　　应根据注射剂质量控制的需要，进行大类成份分析等基础研究，建立合理的检测项目和检测方法，并对产品质量进行检测。
　　（一）质量研究包含文献研究、化学成份研究、定性定量分析方法研究、生物学质控方法的研究等。
　　（二）注射剂中所含成份应基本清楚。应对注射剂总固体中所含成份进行系统的化学研究，明确总固体中所含大类成份的种类及占总固体的量。有效成份制成的注射剂，其单一成份的含量应不少于90%，多成份制成的注射剂结构明确成份的含量因品种而异。
　　（三）应结合产品的安全性、有效性及均一性，进行相关质控方法的研究。
　　二、质量标准研究评价
　　应根据注射剂质量控制的需要，结合质量研究情况，建立合理的检测项目和检测方法，完善和提高质量标准。
　　（一）质控项目的设置应考虑到注射给药以及中药注射剂自身的特点，并能尽可能全面地、灵敏地反映药品质量的变化情况。质控项目至少应包括性状、浸出物或总固体、专属性鉴别和含量测定、指纹图谱、微生物等相关指标。
　　以药材或饮片投料的，为保证质量稳定，应制订中间体的质量标准。
　　（二）质量标准所用方法应具有充分的科学性和可行性，并经过方法学的验证，符合相应的要求。
　　如采用分光光度法测定应注意方法专属性的考察。加强样品前处理，合理选择阴性样品，尽可能排除其他成份的干扰；对照品的选择一般应是样品中含有的成份，分子量应适中、含量较高，对照品与样品的最大吸收波长一致等。
　　（三）制法项应明确各工艺步骤及技术参数，明确所用辅料的种类、规格及用量等。
　　（四）性状项应描述注射剂的物理性状如颜色、状态等。
　　（五）应通过对注射剂内各药味的主要成份的鉴别试验研究，选定专属、灵敏、快速、简便、重现性好的方法作为鉴别项目。对于复方制剂，应对处方中各药味研究建立专属性的鉴别方法。
　　（六）检查项除应符合现行版《中国药典》一部附录制剂通则“注射剂”项下要求外，还应根据研究结果，建立必要的检查项目，如色泽、pH值、重金属、砷盐、炽灼残渣、总固体（不包括辅料）、异常毒性检查及刺激、过敏、溶血与凝聚试验等检查项目，注射用无菌粉末应检查水分。肌内注射用注射剂应设异常毒性、过敏反应等检查项。此外，有效成份制成的注射剂应对主成份以外的其他成份的种类及含量进行必要的限量检查。
　　检查项目的设立应考虑注射剂安全、有效、质量可控的要求。
　　对于具体品种的工艺条件下可能存在、而质量研究中未检出的大类成份，应建立排除性检查方法。挥发性成份制成的制剂，应采用挥发性成份总量替代总固体检查。
　　应建立毒性成份的限量检查项目，限度确定应有充分的依据。
　　色泽：色差应不超过规定色号±1色号；pH值：同一品种的pH值差异范围应不超过2.0；应对降压物质、高分子物质、聚合物进行研究，并视研究结果及稳定性考察情况列入标准。
　　（七）原料（药材、饮片、提取物、有效部位等）、中间体、制剂均应分别研究建立指纹图谱。还应进行原料、中间体、制剂指纹图谱的相关性研究。指纹图谱的研究应全面反映注射剂所含成份的信息。注射剂中含有的大类成份，一般都应在指纹图谱中得到体现，必要时应建立多张指纹图谱，以适应检测不同大类成份的需要。经质量研究明确结构的成份，应当在指纹图谱中得到体现，一般不低于已明确成份的90％，对于不能体现的成份应有充分合理的理由。指纹图谱的相似程度可采用相似度等指标进行评价，也可根据产品特点以特征峰比例等指标及指纹特征进行描述，并规定非共有峰数及相对峰面积限度等。指纹图谱的比对还可采用对照提取物对照的方法。
　　（八）有效成份制成的注射剂，主药成份含量应不少于90％。多成份制成的注射剂结构明确成份的含量因品种而异；所测各类成份之和应尽可能大于总固体的80％。
　　多成份制成的注射剂应分别采用专属性的方法［如高效液相色谱（HPLC）和/或气相色谱（GC）等定量方法］测定各主要结构类型成份中至少一种代表性成份的含量，还应建立与安全性相关成份的含量测定或限量检查方法，如毒性成份、致敏性成份等。
　　处方药味中含有单一已上市注射剂成份的，应建立其含量测定方法。含量测定项应确定合理的含量限度范围（上下限）。各测定指标的含量范围根据10批样品的实际测定结果来确定，一般应在±20％以内。
　　多成份制成的注射剂，含测指标的选择应为大类成份含测加单一成份含测，如：某注射剂中含黄酮、皂苷、生物碱等，需要分别建立总黄酮、总皂苷、总生物碱类的测定，还需分别对黄酮、皂苷、生物碱中的单一代表成份进行含量含测（HPLC或GC法等）。
　　三、稳定性研究评价
　　应对中药注射剂生产涉及的药材、提取物、中间体等进行稳定性考察，并结合流通、应用等环节规定贮存条件及贮藏时间。应提供上市后产品留样稳定性考察及回顾性分析研究资料（包括配伍稳定性等）。
　　（一）注射剂的稳定性研究应根据处方、工艺及其所含成份的理化性质、药品的特点和质量控制的要求等选择能灵敏反映药品稳定性的指标进行研究。按照完善和提高的质量标准提供至少三批样品的影响因素试验、加速稳定性试验和长期稳定性试验研究资料。应对聚合物、高分子物质、降压物质检查等进行考察。
　　（二）给药时需使用附带专用溶剂的，或使用前需要用其他溶剂稀释、配液的，应对稀释液种类、浓度及与临床常用药品的配伍稳定性进行研究。
　　（三）建议对注射液进行冻融试验，确保低温条件下的稳定性。
　　（四）建议对部分留样产品进行平放、倒置处理，以全面观察内容物与胶塞的相容性。由于容器的密封性对于灭菌/除菌后产品性能的保证具有重要作用，建议稳定性试验中应增加容器密封性的考察。
　　（五）若采用玻璃以外的包装容器，应提供包装相容性研究资料。
　　四、同品种的质量评价
　　同品种的质量评价，应按科学、合理的原则，以现有技术条件下公认能达到的较高水平为标准，结合药检机构评价性抽验结果进行评价。

xiaoxinyu1116

pgyer 发表于 2012-2-25 14:13
1.我有点疑惑，那个提取挥发油就是用水蒸气蒸馏法的，那水浴时挥去的不会有水么？还是说水包括在挥发性成分 ...

哪个用气相色谱法貌似做不到定量吧？

pgyer

xiaoxinyu1116 发表于 2012-2-25 14:37
哪个用气相色谱法貌似做不到定量吧？

所谓的定量也必须是成份明确的

xiaoxinyu1116

pgyer 发表于 2012-2-25 14:38
所谓的定量也必须是成份明确的

1.要测总挥发性成分含量是  《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》里说的，再说中药材挥发性成分谁都知道是个混合物，肯定很难清楚里面的成分明确吧。
2.我一直认可中药投料没干燥与否，只是为了定量投料而已，与洗润切后直接投料没什么 很大 的风险一类说法。

真的很感谢战友的积极参与回复，想知道你和2楼是一个人么？

pgyer

xiaoxinyu1116 发表于 2012-2-25 15:20
1.要测总挥发性成分含量是  《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》里说的，再说中药材挥发性成分谁都知 ...

1、要点我看了，也去天津参加国家组织的学习，准确测量的基础是成份明确，所以要想测，就得做基础研究，如柴胡注射液，谁也不会去做，生产企业那么多，利润低；
　　所以，说来说去，还是要投钱做基础研究

2、投料不定量，谈何质量均一？尤其中药注射剂，影响因素那么多，都不控制，质量也就失控了，我的意思是能控制的应该尽量控制。

3、我与二楼不是同一人，他是我老师

冰城

讨论的好激烈啊。

蒲公英

论坛就是需要这样的讨论，其实很多问题都很难找到一个标准的答案，但能从大家的讨论中得到某一点启示，这就够了
楼主提出的实际问题，非常精彩，感谢您，希望经常提出问题，并分享经验

xiaoxinyu1116

蒲公英 发表于 2012-2-26 00:34
论坛就是需要这样的讨论，其实很多问题都很难找到一个标准的答案，但能从大家的讨论中得到某一点启示，这就 ...

呵呵，也很感谢战友的积极回复，我经验不足，以后大家共勉

蒲公英

xiaoxinyu1116 发表于 2012-2-27 08:23
呵呵，也很感谢战友的积极回复，我经验不足，以后大家共勉

大家都不是什么权威和专家，但我们通过自己的圈子讨论，也许会获得一些更加实际的东西，我想这就是论坛的魅力，有问题我们非常愿意一起讨论，知无不言

carpenter_gao

1.挥发油成分制成的制剂，应采用挥发性成分总量检测代替总固体检测。这个挥发性成分总量检测有人做过没？具体怎么操作？
我觉得这个问题可以这么考虑，挥发油注射剂可以算是有效部位做成的制剂，因此在建立质量标准时，你可以考虑该挥发油中主要含有哪种结构的化合物，用紫外法建立一个总量的考察项目，再根据这一类化合物中哪个化合物所含的量最大，或者起主要作用，或者有毒性，使用气相或者液相建立相应的含量或者限量方法。再额外建立GC或者HPLC的指纹图谱作为考察项，这样就符合国家的规定了。你现在这里说的挥发成分总量以及总固体量都是无法非常准确的表征制剂的质量的。
2.中药材醇提取时，加多少倍浓度的乙醇提取后，要不要校正下乙醇浓度？和4.请问注射剂各种辅料的添加顺序有严格的要求没?或者说是一般的经验？
蒲公英版主已经说的很清楚了。我想说的是你是做研发还是生产，如果是生产的，按照你的工艺规程来，你所问的涉及工艺方面的问题，都是在研发和中试阶段通过实验研究建立起来的，是作为你做工艺验证和生产工艺规程的基础。
3.采用毒性溶剂精制除杂时，我查的资料说员工要穿防毒服，还有很多注意事项，希望做过的给我指导下。
这个问题我虽然没有接触过，但是我觉得如果毒性大的话，是要对你的生产环境和操作人员同时提出要求，就像你说的丙酮，除了你的生产环境要有相应的保护措施外，人员防护是必不可少的，另外后续的质量标准中要对丙酮的残留进行检查。

大才子

carpenter_gao 发表于 2012-4-13 23:06
1.挥发油成分制成的制剂，应采用挥发性成分总量检测代替总固体检测。这个挥发性成分总量检测有人做过没？具 ...

如此认真的回答，绝对要支持一下，厉害

海子

希望大家都能向以上几位朋友讨论的这么详细，只有这样，大家才可以更好的互相学习~

过儿

的确讨论得很好,学习了.

lypoper

感谢大家的详细分析。谢谢，学习了。

如果你是作生产的，就应该严格遵守工艺等审批标准；如果做研发，我建议你的各项指标都要做，这些都是基础研究，可以为将来报批等打下良好基础；我是做研发开始走入这个行业的，后来又做个一段时间生产，如方便可以交流；