清洁验证 化学残留计算方法讨论

酋长

1、最近在做清洁验证的时候，看到GMP指南上对10ppm的说明：以后一生产品种的最小批产量×10ppm，对于原料药合成区设备进行清洁验证的时候，如果设备的交叉使用现象比较严重时，大家如何计算新引入品种的设备化学残留限度的呢？假设新引入品种为D，原来的品种为A、B、C。
2、如果交叉的品种不全是常年生产的，大家又如何计算的呢？（PS：企业申报的新品种太多，有的拿到GMP后并不一定放大生产，这个大家都懂的....）

3、关于标记化合物，最近跟同事商量的时候大家对标记化合物理解不太一样，GMP指南中，对标记化合物的定义，前面的说的挺好，但后面举得例子却感觉有点让人发晕。{:soso_e134:}
欢迎大家讨论一下，看看大家是如何理解的，学习一下{:soso_e100:}

大呆子

我说过多次，清洁验证是一个很假的东西，目前大家做的，无论如何，我个人认为都有不同的瑕疵。所以，也就没必要吹毛求疵了。

酋长

这个，给人家打工，发现问题总要想办法解决啊，况且总不能一点都不进步吧...就算是假的也要理论、逻辑没有谬误，让那些专家无话可说...自己的钱包才能不瘦啊{:soso_e100:}

大呆子

溪河殇 发表于 2013-11-30 23:53
这个，给人家打工，发现问题总要想办法解决啊，况且总不能一点都不进步吧...就算是假的也要理论、逻辑没有谬 ...

是的

清洁验证一般有两种选择方法

一是每种产品都做残留（品种少）

另一种是先分析后，挑选最难清洗的物质做残留（品种多）

说来说去还是那么回事

XRM2003

问题1与2：可通过残留限度计算矩阵来解决。而问题2中的常年不生产的品种，在清洁验证时可不考虑，也就是说矩阵中可以不体现。
问题3：关于标记化合物的选择其实就是个选择个最难清洁的产品，并确定具体检的是这个产品中检验的是哪种物质（一般都是API），评估合理就行。另外标记化合物可能不止一种，比如评估后发现最难清洁的和毒性最大的不是同一种产品，这时候就需要考虑将两者都进行验证，毒性大的，一般只做残留限度就可以了。而难清洁的需要进行残留物（一般目检）、残留限度、微生物等检查。

小李飞刀

这个很复杂的

追风者

XRM2003 发表于 2013-12-1 09:07
问题1与2：可通过残留限度计算矩阵来解决。而问题2中的常年不生产的品种，在清洁验证时可不考虑，也就是说矩 ...

同意看法！

yihaoli035

现实中更多的情况是计算出来的残留量根本测不出来，常采取的骗术包括：1、减少设备表面积 2、修改不同药品溶解性（反正检查员不会一一核查）3、改变10ppm的概念为分析方法检测限，即检不出来就算合格4、检测清洗溶剂而不检测主药 5、玩概念：以低价买来的国产TOC仪器测定残留，其实残留量很难与设备检测范围匹配  6、盲目扩大采样面积以增大残留总量   
以上种种方式在大多通过认证企业存在，这是现实，也是无奈之举。由此严重同意大呆子的意见！！！

酋长

XRM2003 发表于 2013-12-1 09:07
问题1与2：可通过残留限度计算矩阵来解决。而问题2中的常年不生产的品种，在清洁验证时可不考虑，也就是说矩 ...

额 这个可能我没说清楚，问题1、2中的为合成区的化药，生产过程中中间产品间设备交叉较严重，这个也能用矩阵？中间产品的毒性什么的都不清楚。
还有那个并非是常年不生产，而是非全年生产，比如很多品种一年也就几批（大部分10批一下）..
第三个问题中，说的是你做新引入品种的清洁验证时，难道还能选择其他品种作为标记化合物，对于其他品种不是经过引入前评估，及引入产品后分析他们之间的相互影响，化学残留说明没有相互影响的可能不就行了吗？

偶然遇见你

怎么样才能不弄虚作假，又能体现实际，得到专家的认同呢？

XRM2003

溪河殇 发表于 2013-12-1 10:37
额 这个可能我没说清楚，问题1、2中的为合成区的化药，生产过程中中间产品间设备交叉较严重，这个也能用矩 ...

1、任何情况都可以用矩阵，重点的限度计算要合理。
2、毒性一般不会现成的摆在那里，不清楚的话，你可以去查资料，一般可以根据半致死量的倒数来确定。
3、一年就算只生产一批，那也要考虑API残留。比如A、B、C为常生产品种，而D品种一年只生产一批，也要考虑A/B/C清洁后残留可能对D的影响和D清洁后残留可能对A、B、C的影响，这些都可以在验证方案起草时，将D考虑进去。
4、新品种引入时，需要将新品种列入到矩阵中，计算限度，进行比较。比如A/B/C/D为常生产品种，E为新品种。E引入时，要考虑以A/B/C/D建立起来的清洁验证是否还适用。这个适用是针对对于ABCD的API清洁后对E的影响。如果原来的限度对于E是安全的，则可考虑E的生产；若不安全，及需要改进清洁程序，重新验证，证明安全后，E才能生产。而E的API清洁后对A/B/C/D的影响，根据标记化合物的评估决定是否需要进行验证，就算E不是标记化合物，验证一下，对于通过审核也是有利的。

wangjin1023

xiexiefenxianga

1963hyy

偶然遇见你 发表于 2013-12-1 10:47
怎么样才能不弄虚作假，又能体现实际，得到专家的认同呢？

你就实际更换那个品种，你就做这个品种清洁验证。最有说服力，长期积累就是有一套清洁验证资料。不要自己欺骗自己什么最难清洗，所有的原料它们的物化性质能一样吗？

tsingsea

XRM2003 发表于 2013-12-1 09:07
问题1与2：可通过残留限度计算矩阵来解决。而问题2中的常年不生产的品种，在清洁验证时可不考虑，也就是说矩 ...

对的，原料药一般采用这种方法比较省事，也比较合理。

tsingsea

1963hyy 发表于 2013-12-1 11:36
你就实际更换那个品种，你就做这个品种清洁验证。最有说服力，长期积累就是有一套清洁验证资料。不要自己 ...

这样做肯定是更好的，不过理由有点不太认可。

酋长

XRM2003 发表于 2013-12-1 11:14
1、任何情况都可以用矩阵，重点的限度计算要合理。
2、毒性一般不会现成的摆在那里，不清楚的话，你可 ...

前面说的限度计算方法，是选用类似日治疗量计算方法（即千分之一的活性成分无效的原则）的矩阵比较吗？如果不是，可以说一下计算方法的参考资料吗？
第四条中说的标记化合物是不是指ABCDE中作为清洁验证中化学残留考察的项目，举个例子，对于A品种选择A合成过程中的各个中间产品作为A化学残留项目的考察对象。
一句话，标记化合物是一个品种中的中间产品或原料，还是多品种间的相对比较，如ABCD，选择毒性大、溶解性差的B作为标记化合物。对于后一种说法，又有一种情况，就是ABCD的清洁方法很可能都不一样，那这样选择标记化合物有什么意义呢？

tsingsea

关于原料药的清洁验证，这个本来就是一个难点问题。原料药涉及的化工原料多，工艺也相对复杂。所以清洁验证想做到十全十美那是一项很大的工程。
上面说到了两种观点：
第一种是通过对生产产品进行评估，用最难清洁的物质作为目标物质，只要目标物质限度合格，其他物质可以认为合格。
第二种是每个产品都做。
第二种方案肯定是没有问题的。但是对于单一的原料药产品来说，是不是也会涉及到第一种方案的思路呢？比如干燥设备，可能会接触到溶剂和产品呢？是不是每一种会接触到的原料、溶剂中间产品都要去算残留呢？
关于第一种方案，在通常情况下是适用的，但也并不是“万能钥匙”，评估过程有时候是很复杂的。
如果第一种方法行不通了，那是不是就只能老老实实的按第二种方法去做了呢？
当然不是，我们可以使用TOC。
如果使用TOC的方法，就简单多了。
所以楼主想要一个很便捷的方法，又能有说服力，不妨说服老板掏掏腰包。

XRM2003

溪河殇 发表于 2013-12-1 12:35
前面说的限度计算方法，是选用类似日治疗量计算方法（即千分之一的活性成分无效的原则）的矩阵比较吗？如 ...

1、10ppm与MTDD/1000都需要考虑，分别计算，选择最严格的作为标准，计算时还要充分考虑品种转换导致的结果不同，这个是很明确的，可以看看2003版的验证指南，我觉得清洁验证这方面2003版的验证指南要比2010版的GMP指南写的好。
2、标记化合物评估是建立在清洁程序相同的基础上的，是不同品种间的评估，选择最难清洁的品种。同时还要确定具体检验的是什么，当你确定好活性成分后，就可以进行10ppm与MTDD/1000的计算了。举个例子，比如你评估出最难清洁的产品是多索茶碱葡萄糖注射液，你还要知道，是用多索茶碱（API）去进行限度计算。关于标记化合物指的是评估出的产品的名称，还是产品中API的名称，我没有查过，但我觉得只要按程序做，至于是谁的名称并不是主要问题。
3、如果每个品种的清洁方法都不同，那么标记化合物的选择就没有意义了，老老实实一个一个做吧。

酋长

XRM2003 发表于 2013-12-1 13:19
1、10ppm与MTDD/1000都需要考虑，分别计算，选择最严格的作为标准，计算时还要充分考虑品种转换导致的结果 ...

这样说就彻底明白了标记化合物到底是什么东西了，总觉得10版指南上对标记化合物那一块说的很模糊...

关于原料药中间体的毒性，感觉还是有点难度，我们这边跟研发部门有点脱节，做清洁验证是所需要的资料都是自己查阅，如果研发部门能提供相关中间体的毒性研究结果更好，但感觉有点不现实...

酋长

tsingsea 发表于 2013-12-1 12:46
关于原料药的清洁验证，这个本来就是一个难点问题。原料药涉及的化工原料多，工艺也相对复杂。所以清洁验证 ...

TOC法感觉没有HPLC法好，因为TOC法不是专属性的方法，对于那些会讲解的药品就有难度了，记得以前检查时专家也提出过，我们这边现在化学残留基本都是用HPLC法，这个老板还是挺愿意花钱的，据上次粗略估计了一下，目前公司安捷伦的液相至少60多台了，这还只是一个分公司的QC部门....