个人对偏差培训和定义的深层理解

开羽

偏差处理是质量体系中重要的一个组成部分。98版GMP最初提出时，偏差在很多企业中仅起到“遮羞布”的作用，即，仅仅在明显的不符合事件中，扮演着消防队的角色。偏差的管理也一般由QA人员兼任，面子上符合法规即可。到2010版GMP，明确提出偏差要有专人进行管理，并规定了处理的大致流程。一方面显示了监督部门对质量保证的重视，同时也从侧面显示，之前各企业的偏差管理确实存在很多不足。

笔者针对偏差的各步骤的理解与难点的理解，分别阐述如下：

1. 偏差的培训：

从质量保证“一次做对”的原则出发，偏差的处理，应在其尚未发生或处在萌芽中时，即消除隐患，然而，预达到这一目的，仅仅靠质量部门的管理是不足的，对所有“生产”参与人员的培训尤为重要。

人员的培训，对偏差处理来讲，重中之重是使被培训者理解偏差处理的意义。当今仍有很多从业者对偏差的处理仍停留在面子上符合法规的层面上，造成即使偏差的文件流程制定的很完善，但是企业的偏差管理仍未得到实质的提高。

使被培训者首先不排斥偏差是培训的第一步：

国内的管理，强调“三不放过”，其中的“找不到责任人不放过”是横在QA人员面前的一堵墙。所谓的“不放过”，公司管理部门可以讲，质量保证人员不能讲。国外讲究“没有不犯错误的人，只有导致人犯错误的体系。”每个人都不是圣人，不可能不犯错误，从体系上减少甚至杜绝犯错误的风险，才是一个质量保证人员要做的。让被培训人员放心的报告偏差是重中之重。

使被培训者理解偏差的作用是培训的第二步：

制药企业是特殊的企业，从业者在管理责任之外，还负有道德责任。但是任何制药企业大部分人员都并非质量人员，甚至非药学专业人员，若不能使被培训者理解偏差的作用，则对各类偏差的私自处理就不可避免，重视“体现偏差”而忽视“非体现偏差”就会成为常态。首先要明确，偏差的“体现”与“非体现”是国内“心照不宣”的普遍问题，个人认为，偏差好比洗脸刷牙，“体现”与否则好比是否出门见客。洗脸刷牙是为了个人卫生和健康，而非为了出门见客。同样，偏差的作用是为了找到根本原因、采取CAPA、控制所有风险，而非为了给监管部门看自家的偏差流程有多“完善美观”。而偏差具体有哪些作用呢？

1) 保证偏差得到适当的调查和处理（调查处理的范围和程度与风险大小相适应）。

   通过偏差流程，可以保证偏差的处理没有遗漏而又高效，对次要偏差简单处理节省资源，对重大偏差重点处理保证风险控制。

2) 保证所涉及的产品、设备等的风险得到控制和处理。

   通过偏差流程，可以保证避免私自处理导致的风险遗漏，遗漏的风险有可能影响到药品的安全性、有效性，造成严重后果。最初的低风险事件若未得到及时控制也会转化为高风险事件。

3) 保证针对导致偏差的根本原因进行处理，预防偏差的再次发生。

   通过偏差流程，可以保证彻底解决问题，保证同类偏差不再重复发生。

4) 通过流程发现管理体系中的漏洞，从而进行完善。

   偏差与体系形成互补，不断完善提高。

举个例子：家里房子漏雨，仅用个桶接着不叫偏差管理，彻底找到漏点进行处理，甚至解决导致漏点的原因才是偏差管理。若生产人员未按照流程而私自处理，很可能既未处理“漏点”，也没处理“被打湿的地板”。

2.偏差定义的理解：

2.1偏差的定义

2010版GMP并未给出偏差的具体定义，而是仅仅定义了偏差涵盖的一些范围，国外指南中，ICH明确给出了偏差的定义，即：“对批准的指令或规定的标准的偏离。”个人认为，ICH的内容注重统一性，给出的定义具备代表性，采用该定义不会受到质疑，但该定义涵盖的仍未全面。

根据ICH的定义，对规定和标准的“偏移”是偏差。但对于常识、法规、默认规定、正常趋势的“偏移”也是偏差（文件系统即使再细致全面仍不可能涵盖所有行为和情况）。偏差应指有可能对产品质量产生影响或潜在影响的所有“偏移”。

根据ICH的定义，偏差的前提是“偏移”，若未有足够的SMP、SOP、验证数据等作为依据,“偏移”也就无从谈起。可以说偏差管理建立在有效的、足以控制生产过程和药品质量的规定程序或标准的基础之上，因此，需要不断完善质量保证体系才能更好地进行偏差管理。

2.2偏差的范围

首先，偏差存在于药品生命周期的所有行为中，包括供应商选择、物料采购、存储、生产、检验、包装、发运、生产设备、公用工程等方方面面。但是并非所有偏差都要按照偏差流程进行：

2.2.1对质量保证来说，非质量相关的部分，不在偏差的涵盖范围，不按照偏差流程进行。如财务体系、行政体系等。

2.2.2 GEP范围的前期－调试与确认阶段，尚未有产品进行生产，无产品的质量风险，也未要求质量管理者进行监管，仅仅是建议质量部门参与。期间产生的偏差，一般按照各企业的合同约定或行业规则进行管理，不按照偏差流程进行。对偏差的管理，简单的说，可从确认阶段（4Q）开始。

2.3偏差与质量体系的关系

偏差是质量保证的要素之一，不能脱离总体的质量体系。不可能通过偏差解决受质量体系局限的问题。没有完善的规定程序和质量标准，也就无从发起偏差。完善的质量体系可以让偏差处理的更好，好的偏差处理可以完善质量体系，二者相辅相成。

2.4偏差与CAPA、变更的关系

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2.5 偏差的类型

偏差的类型分为计划外偏差、趋势偏差、以及划分比较有争议的计划性偏差，下面将分别描述。

2.5.1 计划外偏差，即unplanned deviation，在国外指南中有所体现，重点强调偏差事件的非预计性。

2.5.2 趋势偏差，当数据出现异常趋势，需要调查及纠偏时，发起的偏差，该偏差从标准的层面来说并未超限，但仍按照偏差处理，也是ICH的定义中未涵盖的一点。

2.5.3 计划性偏差，一般定义为发生前已知的，风险可控的偏差。但目前国内外对此均有争议。部分人认为计划性的偏差应涵盖在变更控制中，即为临时变更控制（temporary change control），偏差不应具有计划性。

个人理解，偏差偏重偏差事件发生后的风险管理与原因分析，变更偏重变更事件发生前的风险管理与控制，单纯从这个角度讲，计划性偏差是站不住脚的。但是目前很多企业，包括很多跨国企业也仍在沿用“计划性偏差”的概念，这又何解呢？笔者分析，或许是从人力和时间成本上考虑。采用“计划性偏差”概念时，往往由于供货压力等原因引起，时间就是金钱，而有些问题确实没有太大的风险，因此采用了一个“计划性偏差”加以纳入管理体系。尽管不如变更控制严格、符合逻辑，但是也有其相较变更而言的人力、时间成本优势。

面对这个情况，个人认为，不能单纯的判断采用那种方式是正确的，而要看企业的具体管理方式是否对“计划性偏差”没有严密的把关，是否随意发起“计划性偏差”来使“不合法”的事件“合法化”。

笔者认为，若采用“计划性偏差”的概念，应最少做到如下几点：

① 有明确、详细、可行的实施计划。

② 经过严格的风险评估证明无质量影响。

③ 经过质量负责人/质量受权人批准。

④ 频繁的同类计划性偏差考虑转入变更控制程序。

2.6 偏差的分级

ICH中对偏差有这样描述：

“Any deviation from established procedures should be documented and explained. Critical deviations should be investigated, and the investigation and its conclusions should be documented.”

在这段话中，有这么几个关键词：所有偏差、记录、解释、关键偏差、调查、记录。从这几个关键词可看出，偏差分为“关键偏差”及“（一般）偏差”，（一般）偏差要记录并解释，关键偏差要求进行调查并形成调查报告。

在FDA 21 CFR 211.192中有如下描述：

“Any unexplained discrepancy (including a percentage of theoretical yield exceeding the maximum or minimum percentages established in master production and control records) or the failure of a batch or any of its components to meet any of its specifications shall be thoroughly investigated, whether or not the batch has already been distributed. The investigation shall extend to other batches of the same drug product and other drug products that may have been associated with the specific failure or discrepancy. A written record of the investigation shall be made and shall include the conclusions and follow up.”

在这段话中，对比ICH可看出，FDA的要求增加了关键偏差（无法解释的偏差）无论批是否放行均要调查的要求，还要求调查范围扩展到有可能受影响的其他批次。

2010版GMP中，对偏差有如下分级要求：“第二百四十九条 任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。第二百五十条 任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。 企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。”

可看出，2010版GMP也是总体上与欧美类似，但还是有一点不同，ICH和FDA对偏差的判断均以能否解释（explained）为一个重要指标，而2010版GMP明确说明要根据性质、范围、对产品质量潜在影响的程度来划分。可能是考虑到国内GMP水平较低，若完全照搬，国内就没有“unexplained discrepancy”了。因此明确一个范围便于管理。

新版GMP要求将偏差分级别管理，并建议按照（重大、次要偏差）划分。通过风险管理的方式，合理分配工作量，有效且高效率的进行偏差管理。

偏差的等级划分，应通过风险评估来决定是毋庸置疑的，而具体的风险评估方式则没有具体规定，按照分级的目的，应当具备简便、易于判断、不会花费大量精力的特点。笔者推荐提问和打钩的较主观方式。当然也可采用简述等方式，将有可能有质量影响或潜在影响的划分为重大偏差即可。目前某些培训中还强调要采用严重性×发生概率×可检测性的方式，按照最后得分划分。砖家误导，可见一斑。

国内很多企业将偏差划分为微小/中等/重大三个等级。这与次要/重大偏差的两级式划分有什么区别呢？笔者认为，三级划分的方式，是根据中国的特殊国情设计的，是一种折中的划分方式。主要有三点考虑：

① 因为国内的企业管理尚未达到国外水平，一方面偏差数量巨大。另一方面人员、技术等不足，无法覆盖所有偏差管理范围，因此通过三级式划分，可将风险程度低，但数量庞大的微小偏差不计入偏差流程，仅仅在相应的记录中记录、解释，甚至直接忽略。属不得已而为之。

② 因国内企业权利通常与职位高低挂钩，质量人员实际未拥有处分权利，按照三级式划分，对于中等偏差，一般交质量负责人批示，对于“重大偏差”一般划交高层管理人员最后批示。符合国内的国情。

③ 按照两级方式划分，若管理能力不足，很有可能将“有可能有影响”或“有较低影响”的偏差划归次要偏差，从而使偏差管理未起到应有作用。风险未得到控制。

笔者认为，两级式划分，虽然等级数量少于三级式划分，但是，将所有可能影响质量的偏差均划分为“重大偏差”，进行彻底调查，而调查的过程，参与调查人数和调查深度是可以自由控制的，实际上，是一种更加严格更加合理的偏差等级划分方式。个别外企甚至直接将次要偏差定义为“事件”，重大偏差定义为“偏差”，从而更加避免对偏差的理解错误。但是对于管控能力不足的企业，若采用两级式划分，很可能适得其反。而采用三级式划分，符合国情且也能对偏差起到管控作用。具体应用哪一种划分方式，应依照各家具体情况选择。

2.7 偏差的分类

偏差一般还按类别细分为人员、设备、物料、生产工艺、公用工程、环境等，其作用为：

① 将偏差进行基本的定位，为之后的调查做准备。

② 在偏差回顾中分析管理体系中的薄弱环节，为下一步重点工作提供方向。

有的企业进行细分，分为十几种二十种，有的企业仅仅划分为人机料法环测六种，笔者认为，偏差的分类没有具体标准，适合企业现状即可。

本文仅代表个人观点。如有机会，偏差的处理方法和流程另文阐述。

开羽

第一次发原创，火星人给评评？@yuansoul  

胜利者

学习了

kington

很好，看得出楼主用心了

tokyc

写的很好，足见功力

小小

说的很到位

yyylggglll

难做。

开羽

yyylggglll 发表于 2014-2-11 15:05
难做。

何意？

百万个为什么

举个例子：家里房子漏雨，仅用个桶接着不叫偏差管理，彻底找到漏点进行处理，甚至解决导致漏点的原因才是偏差管理。若生产人员未按照流程而私自处理，很可能既未处理“漏点”，也没处理“被打湿的地板”。

这个例子很好，下次培训可借用下。

98版生产管理，确实是“发现漏雨，拿桶接着就可以”。
10版认证虽然都通过了，“漏雨”原因也是点到为止，原因很笼统。“是修，是补，是换？？”现在倒没人拍板了。。。

维塔斯Vitas

顶一个，说的很具体，很透彻，很黄很暴力！

jianghailing

分析透彻，实事求是

yuansoul

既然是熟人，这就好办了哈。

总的来说，是一个思考问题后的很详细的汇总。看出作者在思考问题，并且思考的很详细。

有些观点需要进一步讨论，供参考：
1、偏差定义，更倾向于《GMP指南》，质量管理体系，p146。
2、偏差分类，不赞成有“计划偏差”。其次，建议按照风险评估原则判断，分成重大（影响批次、批量、数量、人员伤害、是否召回等）、主要（影响批次、批量、数量、人员伤害等）、次要（影响批次、批量、数量等）；通常都要折算成钱来衡量。
3、不能直接套用外国资料，因为这个外国人的思维方式、生活习惯、文化背景是不同的。


其他。。一时想不好说啥。就一条一条问，如果我知道就逐条讨论。

彩虹

内容很好的

幸福快乐

很好，学习了

lianzi53719

内容很好，学习了

shifeng2012

辛苦，现实较残酷。

草原的海

很精彩，谢谢

开羽

yuansoul 发表于 2014-2-11 15:32
既然是熟人，这就好办了哈。

总的来说，是一个思考问题后的很详细的汇总。看出作者在思考问题，并且思考 ...

不错  火星人果然仔细看了。
讨论下，1  定义中 指南的定义也是以ICH的定义为基础并作了解释，所以我也选择的ICH定义来阐述。
2.计划偏差我也不赞成，我的意思是，虽然不赞成，但是这个东西目前还是很有市场，迎合”中国式需求“，因此给了一些个人建议。
3.你说的太对了，看过国外法规指南没啥，看出中外不同，并找出最适合自己的方式方法才好。

Erain_zhang

说得很好啊，学习了

suzang

很精彩！
顺便说点关于新管理思路做培训和推行个人观点：
关于文中提到“每个人都不是圣人，不可能不犯错误”，个人觉得在质量管理中还是不要提及，质量管理追求的最高境界应该是“零缺陷，第一次就做对！”。
其实推行新的管理，不管是偏差也好，风险管理也好，关键是要先改变人的思维定式习惯，从员工的角度第一反应是排斥，应该人都有舒适区，不愿改变，再加上多一事不如少一事等观念，不愿承担更多责任造成。
如果在推行新的管理思路，我们能让员工认识到新思路能让他们的工作不断改善，越来越规范和轻松，报告偏差是加强风险评估，责任上移等特点，新管理思路推行会越来越顺畅！