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本帖最后由 石头968 于 2015-6-22 11:02 编辑
本文为蒲公英石头968原创文章，在蒲公英小一班微信群讨论，由本人根据微信群讨论发言整理，首发于蒲公英论坛。
今日闲谈 《确认验证再验证》 先说一下验证的起源，虽然大家都知道，我还是重复一次啊 一、验证的起源 美国50年代-70年代频频出现输液导致的败血症，于是美国FDA成立了特别工作组对药企展开全面调查，调查从以下几方面进行： ①水系统：包括水源，水的预处理，纯化水及注射用水的生产及分配系统，灭菌冷却水系统；②厂房及空调净化系统；③灭菌柜的设计、结构及运行管理；④产品的最终灭菌；⑤氮气、压缩空气的生产、分配及使用；⑥与产品质量相关的公用设备；⑦仪表、仪器及实验室管理；⑧注射剂生产作业及质量控制的全过程。 调查发现，药企并没有违犯“药事法规”的条款，更没有把“无菌检验不合格”的产品放行于市场，问题的根源在于“无菌检查本身的局限性、设备或系统设计建造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题”。 FDA的调查得出结论：产品的污染与各种因素有关，如厂房、HVAC系统、水系统、生产设备、生产工艺等，而且关键问题出在“工艺过程控制”。FDA称之为“过程失控”，企业在投入生产运行时，没有建立明确的控制生产全过程的“标准”，在实际生产中缺乏必要的“监控”，以至于工艺过程出现了影响产品质量的“偏差”，而企业并没有发现。 FDA当时提出，以“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量"为指导思想，强化生产的全过程控制，进一步规范企业的生产及质量管理。 于是就有了“验证”，接着有了“确认” 重点问题在于： 1、设计缺陷、建造缺陷。 2、过程失控。 3、控制没有标准。
二、验证的目的与作用： 那么，验证和确认的最终目的，可以归纳为： 1、经过“确认”的实施，形成文件化的证据，证明“厂房、设施、设备、系统”能够达到预期结果，能够正确运行并符合预期要求。 2、经过“验证”的实施，形成文件化的证据，证明“操作规程（或方法）、生产工艺（或系统）、检验方法”能够达到预期结果，能够始终如一从生产出符合质量属性的药品。 3、通过“验证和确认”确立控制生产过程的“运行标准”，形成一种“验证过的状态”，通过对已验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保药品的质量。 第一百三十八条：企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。 第一百三十九条：企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。 验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺（或系统）、检验方法等能够达到预期结果的一系列活动。 确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。 两个概念都强调了“能够达到预期结果”，验证用于“操作规程（或方法）、生产工艺（或系统）、检验方法”，确认用于“厂房、设施、设备”。 “操作规程（或方法）、生产工艺（或系统）、检验方法”在你没有“验证”之前，他只是纸上画的几个圈儿，你不知道照着做下去会引起什么样的结果，你只是有一个预期的、你想要的结果，而且你也初步判断可能会达到预期的结果，或者也有可能达不到预期的结果，实际还没有形成事实上的结果。“验证”就是要“见证”这么一个“结果”的产生“过程”，把这么一个产生预期结果的过程如实的书面记录，形成文件，这一系列的活动，就是“验证”，检验以证明。 “厂房、设施、设备”，他是一种实物，实实在在存在的，而且他的性能、特点也是实实在在存在的，只需要你去发现、去承认它的存在，发现他符合我们的预期要求，发现他能够正确运行，发现他可以达到预期结果，这个预期的结果也是已经存在的，不需要去“验证”他，只需要去发现就可以了，如果发现了存在的东西符合我们的预期要求，你就可以“认可”他，这就叫做“确认”吧，明确承认，确实认可。 FDA当时提出，以“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量"为指导思想。 那么验证和确认，就不是所有的设备设施系统、所有的过程、方法都要确认和验证。一定是和质量控制有关的，才做。
第一百三十八条：企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。 第一百三十九条：企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。 大家就注意“关键要素”有效控制，经过风险评估！ 这就说明，并不是药厂所有的“萝卜白菜、坛坛罐罐”都要经过“确认和验证”，我们只对“关键要素”进行就可以了，毕竟这些东西都是经过““安装、调试、试车、试生产、试操作、试运行……”过程的严格控制的。 那么，所有的厂房设备系统，所有的方法、规程，所有的物料，所有的人员，就都要分出三六九等（涉及到培训管理）。 怎么分？ 就是根据对产品质量的影响程度、对产品质量的风险。 其实要分很简单。 尽管工具很多，但是没有工具，我们这些一线的操作人员技术人员，都一清二楚，哪些影响、哪些不影响，大家都知道，因为大家都拘泥于风险管理手段，所以被弄得反而手足无措了。 风险评估基于科学和经验基础之上，科学和经验，一线操作人员和工艺技术人员是最清楚的，哪些风险评估的复杂的工具，反而成了大家评估的障碍，所以我觉得，如何简单有效，各有各的想法，不再一一赘述。
风险评估原则： 风险点：哪些设备、系统或事件可能发生错误、故障或者失败？ 严重性：风险点对系统、工艺或产品质量的影响的危害程度？ 可能性：风险发生的可能性或者概率有多大？ 可检测性或可预见性：能够被发现或者能够根据征兆被预测的准确性？ 这些，其实很难量化 我们可以设定10个台阶，5个台阶也可以，1、2、3分也可以，大概的去放置每一项的位置。 总之，关键因素，应该占到20%，所谓的二八定律（巴莱多定律） 如果是硬系统的确认，CCA和SIA比较简单，请大家下去自学。
我想正确的做法应该是：先确定关键质量属性、关键工艺参数，凡是影响关键质量属性、关键工艺参数的因素，都是关键因素。 控制好了关键因素，就不错了。 操作与控制是否对产品的关键质量属性（C Q A )或产品系统的关键工艺参数（CPP) 有直接影响，是判断关键因素的关键。 第一步是列出所有的厂房、设施、设备、系统，并根据风险评估与关键性要素确定系统的重要程度（即关键性），最后确定设备、系统的关键性，是直接影响还是间接影响还是无影响。 对于直接影响或间接影响的设备/系统风险需要根据“对产品质量影响程度、可预测可控制程度、设备本身技术复杂程度、可预防性维护与可维修程度”等四个方面进行综合风险分析。以确定是否需要进行DQ/IQ/OQ/PQ 确认，以及确认的深度和广度。
前面我们说了验证和确认的目的，我们知道验证和确认与硬件的本身的生命周期管理是不冲突的，也是不可互相代替的。 设备的一般管理流程是这样的：设计、选型、采购、验收、安装、调试、试车、试生产、投入运行、维护、改造、更新、报废。一步也是不可或缺的。 两条腿走路，少了一条，你的项目都不会做好，都会有缺陷。 如果你一切都做的完美了，就不用确认和验证了。 可是人无完人嘛。
即使没有正式的URS、DQ、FAT、IQ、OQ、PQ……等文件，设备的一般管理流程也完全能够满足设备生命周期的管理需要。 那么为什么要做URS、DQ、FAT、IQ、OQ、PQ文件呢？ 因为以前正常的设备管理流程没有做到“更”好，人们没有“更”多的从影响产品质量的需求角度去审视和确认硬件设备，从而很大程度上造成了最终产品的质量受到了影响。为了减少前期工作上的疏忽造成的产品质量影响，为了弥补正常流程有可能存在的质量风险，于是人们发明了“确认”。
确认与验证的目的和意义是什么？ 1、为了得到漂亮的验证文件，追求文件的厚度和数量？ 2、严格的GEP控制能否代替形式上的确认与验证？ 3、GEP实施的每一步引入质量风险管理和QA控制，硬件的确认和验证是否可以与GEP实施过程同步进行？ 4、没有好的工程设计与项目管理，如何能得到一个好的GMP实施条件？ 5、没有好的GMP实施条件，难道通过验证就可以变成好的结果？ 6、验证是对已经做好的过程和结果的“确认”，是对已经完善成熟的工艺和程序的“验证”。从某种意义上说，验证是一种认知手段，而不是控制手段。 7、这时验证的唯一作用就是发现更多问题改正更多问题，这就是企业验证过程漫长和验证文件无节操修改的原因。 8、对GEP过程和结果的维持，对于GMP验证状态的维持，还是需要过程控制、硬件维护、人员培训来保证。 9、目前对工程项目的实施，大家忽视了本该重视的东西。 10、我个人认为，验证，真的没有GEP那么重要和必要。 这些问题大家可以思考！
确认与验证，只是为了从GMP实施的角度进一步证明确实能够达到预期结果，并形成文件化成果。 同时制定合理的控制策略，保证验证状态的形成与固化。
1、安装/调试/试车/试生产，不能代替IQ/OQ/PQ/PV， 但是良好的GEP过程记录，可以为确认与验证提供足 够的证据链，可以简化确认与验证的执行，降低确认与验证 的工作量。 2、IQ/OQ/PQ/PV，不能代替安装/调试/试车/试生产 因为安装/调试/试车/试生产中允许存在问题、发现问 题、解决问题，IQ/OQ/PQ/PV中则应尽可能减少偏差 的发生。 3、在GEP实施中充分考虑了药品生产风险，并有QA人员参与GEP过程控制，可以形成同步的确认与验证文件与证据链。
其实风险评估、确认和验证，都是非常专业的技术活儿。 比如计算机验证，如果是计算机专业的，那就很简单，和机械设备没啥区别。 黑箱测试，就是你别管内部发生了什么，你只要知道输入输出正确就行了。 白箱，就是透明的，知道发生了什么，还要知道为什么发生。 就像股市，一个亿进去，穿裤头出来，里面发生了什么，你不知道，就是黑箱测试。 你买了什么股，怎么样追涨杀跌，造成了颗粒无收，就是白箱。 我炒股赚钱了，我不会告诉你我买了什么股，只告诉你我进去多少出来多少，反正是赚了，这就是黑箱测试结果。
言归正传，再验证管理： 【GMP法规分析】哪些项目需要定期再验证或再确认？ https://www.ouryao.com/forum.php?mod=viewthread&tid=275715&fromuid=88501，在电脑前的可以自己去看。 2010版GMP： 第一百四十二条：当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。 第一百四十四条：确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。 附录1 无菌药品 第四十七条：培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。 第六十四条：应当定期对灭菌工艺的有效性进行再验证（每年至少一次）。设备重大变更后，须进行再验证。应当保存再验证记录。 附录2 原料药 第二十二条：验证的方式：（一）原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药不经常生产、批数不多或生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。 （二）如没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行回顾性验证。 附录 确认与验证（征求意见稿） 第二条：企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认。确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程。 第三条第十九条：工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。 第四条第二十一条：首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格及使用的生产线。企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。 第五条第二十五条：如未按照第二十四条要求进行预先的风险评估，企业应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。 第六条 第二十七条：如企业从生产经验和历史数据中已获得充分的产品和工艺知识并有深刻理解，工艺变更后或持续工艺确认等验证方式，经风险评估后可进行适当的调整。 第七条第五十一条：对设施、设备和工艺，包括清洁方法应当进行定期评估，以确认它们持续保持验证状态。 第八条第五十二条：关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期效果。 第九条第五十三条：应当采用质量风险管理方法评估变更对产品质量、质量管理体系、文件、验证、法规符合性、校准、维护和其它系统的潜在影响，必要时，进行再确认或再验证。 第十条第五十四条：当验证状态未发生重大变化，可采用对设施、设备和工艺等的回顾审核，来满足再确认或再验证的要求。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。 附录 计算机化系统（征求意见稿） 第六条：计算机化系统验证包括应用程序的验证和基础架构的确认，其范围与程度应当基于科学的风险评估。风险评估应当充分考虑计算机化系统的使用范围和用途。验证应当贯穿于计算机化系统生命周期的全过程。 第七条：数据转换格式或迁移时，应当确认数据的数值及含义没有改变。 第八条：计算机化系统的变更应当根据预定的操作规程进行，操作规程应当包括评估、验证、审核、批准和实施变更等规定。计算机化系统的变更，应经过该部分计算机化系统相关责任人员的同意，变更情况应有记录。主要变更应当经过验证。 关于再验证的法规汇报完毕！
总结，只有三种情况才需要再验证 1、定期再验证： 关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证。如“培养基模拟灌装试验”“灭菌工艺的有效性”。首先要规定清楚哪些属于“关键生产工艺和关键操作规程”。 定期再验证的项目，很少很少，尤其是“厂房、设施、设备、系统”等硬件，更尤其是DQIQOQPQ，根本没有必要进行定期的周期性再验证，保持硬件验证状态的，应该是正常的操作、合理的维护、有效的预防性维护与校准。 2、回顾审核与评估： 对设施、设备和工艺，包括清洁方法应当进行定期评估，以确认它们持续保持验证状态，如果发生了不能保持验证过的状态的情况，就要经过适当的处理后再确认或再验证。 企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证。 当验证状态未发生重大变化，可采用对设施、设备和工艺等的回顾审核，来满足再确认或再验证的要求。 当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施，有可能采取相应的措施后需要再确认或再验证。 3、变更： 影响产品质量的主要因素发生重大变更时，应当进行确认或验证。
那么主要因素要定义清楚。如关键的、主要的“原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法”。 尤其提到，计算机化系统的主要变更，应当经过验证。 三种需要再验证的情况，汇报完毕
只有第一种情况需要定期，其余都是不定期。 有些定期，GMP有规定，暂且遵守吧。有些，可以自己制定，根据设备系统的寿命、稳定性 比如说，人的体检，30岁之前，十年一次，40岁之前，5年检一次，50岁之前，2年一次，60岁以后，每年一次。 大概就是根据设备系统本身的客观规律、生命周期、稳定。 高效检漏，不分DCBA，最多2年一次，这是ISPE规定。 无菌区半年、C级区一年，D级区2年。同步做环境监测，也可以。 再比如，设备预期寿命10年，当然设备性能会衰减。 那么再验证，开始前6年可以三年做一次，后四年可以2年做一次，再往后一年一次。 这只是比喻。 就是设备生命的最佳状态可以减少验证次数。 高效寿命，主要取决于初效中效的维护，而不取决于高效本身，最重要的是新风过滤。 如果一个企业，新风不过滤，初效中效破了不换，高效2年用不到，恶劣的，1年也会堵掉。 所以我说，对于硬件系统，维护比验证重要百倍。 验证是证明符合你的预期目的和预定用途，如果不维护，验证一定失败 一个人，不让吃饭，穿再好的衣服，也会饿死 今天就讨论这么多，我自己整理一下，说的太乱了。 重视GEP过程，那么一切证据都有了，验证就是水到渠成的事儿。 前面的控制缺失，造成后面的无奈。 一步一步做好了做对了，有过程控制，有文件有记录，后面的确认，真的就是形式上的签字确认。 现在很多都把确认当做过程控制手段，是不正确的。
三、验证确认与风险评估解读 微信：确认验证风险评估（一） 《验证、确认、风险评估》（原创二） 四、OQ与GEP流程 五、验证主计划 六、哪些项目需要定期再验证或再确认？ 七、最新《FDA工艺验证指南》硬件确认新思路全新解析！
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发表于 2015-6-21 22:07:20
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