【原创】地红霉素肠溶片原研处方工艺分析

毒手药王

【原创】地红霉素肠溶片原研处方工艺分析
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1.概述
    地红霉素为大环内酯类抗生素，为红霉胺的前体药物，其作用机理是通过与敏感微生物的50S核糖体亚基结合，从而抑制细菌蛋白质合成。地红霉素部分在肝脏中代谢。大环内酯类抗生素都通过细胞色素P450微粒体酶系统产生去甲基化作用。地红霉素的代谢产物erythromycylamine具有相同的活性。本品主要由粪便与胆汁排泄，只有少量成分经尿排泄。代谢物随着服用方法的不同而不同。本品在体内能维持较长时间的高浓度。（水合肼、1,1-二乙氧基乙烷、1,4-二氧六环、二甲醇缩甲醛）任意一个原料和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛，在乙醇中于室温下搅拌24h；或者和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛的甲缩醛或乙缩醛，在二氧六环-水中，Dowex 50W存在下，在室温下搅拌6h，均可得到地红霉素。

适用症
适用于12岁以上患者，用于治疗下列敏感菌引起的轻、中度感染：
慢性支气管炎急性发作：由流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌引起。
急性支气管炎：由卡他莫拉菌、肺炎链球菌引起的。社区获得性肺炎：由嗜肺军团菌、肺炎支原体、肺炎链球菌引起。
咽炎和扁桃体炎：由化脓性链球菌引起。
单纯性皮肤和软组织感染：由金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感菌体）、化脓性链球菌引起的。
用法用量
口服：500mg，每日1次，连续使用5～10d。轻至中度肝、胆或肾损伤病人不

必调整剂量。应与食物同服或饭后一小时内服用，不得分割、压碎、咀嚼。
感染（轻、中度）剂量、服药次数、疗程：
慢性支气管炎急性发作：每次0.5g（二片），一天一次，5～7日
急性支气管炎：每次0.5g（二片），一天一次，7日
社区获得性肺炎：每次0.5g（二片），一天一次，14日
咽炎和扁桃体炎：每次0.5g（二片），一天一次，10日
单纯性皮肤和软组织感染：每次0.5g（二片），一天一次，5～7日
该品为口服有效的具有14元内酯环的大环内酯类抗生素。该品对临床分离出的革兰阳性菌，体外抑菌活性类似于红霉素、罗红霉素、阿齐红霉素，但弱于克拉红霉素。对肠球菌属的敏感性在各个研究中变化不等，但一般对肠球菌耐药。敏感的革兰阴性菌包括幽门螺杆菌及空肠螺杆菌、卡他莫拉菌、鲍特菌属（百日咳杆菌和副百日咳杆菌及某些奈瑟菌属，如淋球菌）。该品进入人体后主要聚集在中性粒细胞中，接触120min后该品在细胞内外浓度的比值达34.5。
口服后该品被迅速吸收，通过非酶水解转化成生物活性物质红霉胺，其绝对生物利用度约10%。健康志愿者（19～59岁，单剂量：500mg；多剂量：500mg/天，10天）药代动力学参数如下：分布：红霉胺迅速、广泛分布到组织中，其细胞内浓度高于组织浓度，而组织浓度又明显高于血浆浓度。其蛋白结合率为15-30%，平均表观分布体积（VDSS）为800L（540～1041L）。红霉胺的稳态组织浓度（500mg/次，一天一次）代谢和排泄：红霉胺几乎不经肝脏代谢，81-97%的药物由胆汁途径消除，约2%的药物由肾脏消除。肾功能正常的患者，其平均血浆半衰期约8小时，平均消除半衰期约44小时，平均表观清除率约23L/h。食物的影响：该品可与食物同服或饭后1小时内服用。研究表明饭前1小时服用，其Cmax下降33%，AUC下降31%。食物中脂肪的高低对生物利用度几乎没有影响。
    地红霉素由德国Boeliringer Lngelheim公司的子公司Thomae公司创制，1985年其专利许可证转让给美国礼来公司，1993年9月礼来公司在西班牙首次上市本品，商品名为Nortron。1995年礼来将本品推向美国市场，商品名为Dynabac，但现已退市。在日本、加拿大等国家和地区均无销售。
解离常数：pKa=12.49 (Strongest Acidic)；pKa= 9.13（Strongest Basic）
在各溶出介质中的溶解度：
pH1.0：未知
pH4.5：未知
pH6.8：未知  
水：0.23mg/ml


   






2.上市情况
   国产地红霉素肠溶片（Dirithromycin Enteric-coated Tablets）共13批准文号，规格为0.125g、0.25g。
无进口产品上市。
无进口本地化产品上市。
维基百科显示地红霉素肠溶片仍在欧洲许多国家上市。但检索多国药证官网均未检索到本品。drugs网站显示Dynabac仍在土耳其上市。google检索显示Dynabac曾经在智利，法国，危地马拉，香港，匈牙利，韩国，波兰等国家上市，未查询到现在是否仍然在上述国家上市。


   
   
3.原研情况
本品原研制剂商品名为Nortron或Dynabac，目前可能未上市。若无法够得原研制剂，一致性评价建议进行验证性临床试验。


   
4.处方工艺分析


处方来源： 礼来的FDA上市地红霉素肠溶片（Dynabac）
规格：250mg
片芯组成：微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素，碳酸镁，硬脂酸镁
肠溶衣组成：甲基丙烯酸共聚物、羟丙基甲基纤维素、苯甲醇、聚乙二醇，丙二醇、二氧化钛、滑石粉、柠檬酸三乙酯







本品制剂工艺可能为直接压片、包肠溶衣。

北重楼

这个品种一致性评价还是有些难度的

毒手药王

北重楼 发表于 2016-7-6 12:55
这个品种一致性评价还是有些难度的

这个产品临床上用的不多。

四川泡菜

地红霉素为大环内酯类抗生素，为红霉胺的前体药物

清风无嗔

这个药淘汰了吧

山川林

谢谢分享！

微尘轻扬

现在这个品种备案的还挺多呢