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本帖最后由 石头968 于 2012-4-22 16:37 编辑
接上期
2.5过滤系统（此处指的是药液的无菌过滤） 2.5.1过滤系统必须进行除菌性能试验或取得相关试验报告。除菌过滤器使用前、后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。 （过滤系统应做过滤系统除菌性能验证，除菌效果的验证比较复杂，在GMP上也没有强制要求，所以取得供应商的相关除菌效果测试报告也可。除菌过滤器使用后应立即采用适当的方法做完整性测试，适当的方法……各自理解，我们是买了2台密理博的完整性测试仪，每一批在线做完整性测试、在线做SIP，每一批更换掉。) 2.5.2应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。 （众所周知，除菌过滤的风险是最大的，所以能够进行最终灭菌的产品，不得以除菌过滤代替最终灭菌工艺，除菌过滤一般安装0.22+0.1两只过滤器把药液过滤到无菌储罐中，这样的话，第二只过滤器只用一次，第一只可以使用多次，多少次要经过多次完整性测试的通过次数验证，还有一个方法，用0.22+0.22,每批淘汰第一个过滤器，增加第二个过滤器，这也要建立在完整性测试合格的基础上） 2.5.3应根据验证和过滤器材质、孔径及耐压范围、耐温范围、耐酸碱范围等情况，确定工艺参数，包括压力、时间、流速、温度，确定过滤器的清洗、安装、灭菌（温度、压力、时间）、使用次数、灭菌前后的储存等要求。 （过滤系统验证，主要是验证一定量的药液在一定条件下的过滤时间与过滤器两端的压力差，这是主要参数，如果确定了这些参数，以后发生了异常，过滤时间和压差变化，就是偏差事件） 不同品种产品不应交叉使用除菌过滤器，对除菌过滤器进行编号管理。 2.5.4任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。 2.6灭菌设备 2.6.1所有灭菌设备所用热电偶等测温设备在验证前均应校正。对腔室底部有排水口的灭菌柜，应测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据。 （传感器应该校准，排水口一般是温度的冷点，所以应全过程记录这个点的温度） 2.6.2灭菌柜的温度分布测试、灭菌情况再确认及其高效过滤器的检漏工作，至少1次/年。应定期对灭菌配备的呼吸器进行完整性测试。同时灭菌时需真空操作的湿热灭菌柜，每年还需真空泄露率的检测。 （灭菌柜的温度分布建议每年做一次，干热灭菌柜的的高效过滤器建议半年检漏一次，灭菌情况再确认，各种不同的装载方式，每年选择一种常用的装载方式做即可，几种不同的装载方式可以每年轮流做测试，干湿热灭菌柜的呼吸器完整性测试我们是每月在线完整性测试，每三月淘汰更换。灭菌柜的保压、保真空测试，是每天都要做的一个固定程序，每年的泄漏率检测，还不知道怎么做） （灭菌柜的装载方式，必须有利于湿热气体的溢出，所以包与包之间要留有一定的空隙） 隧道烘箱上的高效过滤器完整性、温度分布、风速和压差及除热原情况的再确认和悬浮粒子数监测，至少1次/年. （温度、风速、压差、悬浮粒子都有在线监测，高效检漏按道理说应该比洁净区频次高才对，BA级区规定半年做一次高效完整性测试，个人认为隧道烘箱的高效检漏频次不应低于房间的高效检漏频次） 委托第三方进行确认/验证的，企业质量管理部门必须参与全过程，并对方法及数据进行确认。 2.6.3实际生产时，应严格按确认/验证时确定的灭菌温度、压力、时间、装载量及装载分布（用照片或图片记录）、传送速度（专指隧道烘箱）进行灭菌。 （这条无需多说,该按照偏差处理就按照偏差处理） 2.7冻干设备 2.7.1冻干机温度分布测试（热分布试验）、真空泄漏率检查，至少1次/年。在以下情况下应进行泄漏测试：①真空状态恶化时；②泄漏率超过警戒标准进行校准和纠偏后；③根据历史记录和经验设定的确认频率已不满足实际情况的需要时；④冻干机经检修后；⑤在干燥程序运行中，冻干机出现故障。 2.7.2采用CIP进行在线清洗或消毒的，应定期对计算机控制系统进行确认，以达到设定的要求。非CIP冻干机，每批生产冻干机清洁后的终淋水应进行检测，检测项目至少包括可见异物、TOC。 对于带有SIP的冻干机，每年需对SIP效果进行生物指示剂挑战试验。如果调整灭菌程序，需重新进行验证试验。宜在蒸汽灭菌后，检查来自冻干设备自身潜在的污染和泄漏，包括液压液体蒸汽、泵的油类蒸汽以及搁板的热传送液体、冷凝器冷冻剂的泄漏。 2.7.3采用人工方式进行清洗或消毒的，应有详细的操作程序以保证每次清洗和消毒操作的一致性。其清洁/消毒方法应进行必要的验证，如清洁/消毒后对最难清洗点进行擦拭取样，擦拭样的微生物检测结果≤1，并合理规定擦拭点位置、面积及擦拭要求。 2.7.4应定期对冻干设备进行维护保养和确认，对冻干设备自带的过滤器进行完整性检测。 （冻干设备每年再验证，保压、保真空测试应该每次使用前有自动程序,CIP、SIP需作验证和再验证） 2.8与药品（含内包材，下同）直接接触的气体 2.8.1应对与药品直接接触的（包括用于吹扫西林瓶内注射用水、药液压滤、冻干后恢复平衡等）气体系统进行验证和定期的再验证，以保证符合要求。并应定期进行日常监测，如压缩空气至少检查微生物、悬浮粒子、油份、水份等。 （这些气体都应该做无菌过滤后使用,日常监测要有取样计划、检测周期、取样方法、可接受标准等等） 2.8.2应根据验证情况和使用期限等有关数据，定期检查与药品直接接触的气体如压缩空气、氮气的过滤器及呼吸器的完整性。 （周期可以自己定，我们是每2批做完整性测试，每2批做SIP，每24批更换，不一定合理，仅供参考） 2.8.3与药品直接接触的的氮气不得为普通工业级，其检验项目至少应包括微生物（无菌）、微粒、纯度等。 (准备欧盟认证的注意了：欧洲药典有药用氮气质量标准，国内认证的，可以参照执行） 3.生产管理 3.1人员操作 3.1.1无菌操作区的人员应严格控制（不得超过验证时的人数），并按经验证规程进行操作，不得直接用手或洁净服的任何部位接触产品、无菌包装材料、关键表面及无菌密封件。 （人数控制必须有良好的控制流程，进出登记，检查登记的人数以确认是否可以进去，或者干脆上一套人员进出自动检测系统，依靠摄像头判断人是进去还是出来，数量统计） 3.1.2无菌操作区的人员应避免快速走动或操作，并尽量避免身体进入仍处于敞口状态的产品或包材等上方的保护层流。并定期对人员的手部、口罩进行消毒。 （必须慢动作，B级区有摄像系统，所有操作的摄像资料纳入批生产记录，手消毒、口罩消毒规定频次） 3.1.3无菌操作区的人员每次进入无菌区域，应重新更换无菌外衣，已更换的无菌外衣不得重复使用。 （说的有点拗口，每次进出，肯定要更衣，包括无菌内衣、外衣，只是说无菌外衣必须用新的，不能重复使用，如果人员进、出分开2个通道，那么无菌内、外衣都不能重复使用了） 3.1.4灌装开始到冻干进箱前，应避免操作人员进、出灌装间。 （主要是控制开关门，灌装线的压差平衡很容易被开关门打破，所以必须控制生产过程开关门） 3.2容器具、管道及设备的清洗、消毒及灭菌 3.2.1所有直接接触药品的容器、用具、滤器、管道、设备等，均应按照要求进行清洗、灭菌，并用适宜的方法除去热原。 (适宜的方法除热源，大家可以想一想了，湿热灭菌是不行的，用大量无热源的注射用水冲洗可以，干热灭菌可以,大家讨论一下干热灭菌的必要性） 3.2.2对于采用塑料、橡胶等材质制造的容器具、硅胶管、灌装针、滤器、滤膜等，采用湿热灭菌的方式灭菌，并应经验证。 （塑料橡胶制品才考虑湿热灭菌，而且要经过验证，所以干热是首选灭菌方式,至少目前法规是这样说的）） 3.2.3对于不锈钢或者玻璃等可耐高温的容器具，推荐采用干热灭菌的方法除去热原、灭菌。 （干热，还是干热，…………，推荐，不是强制，你们去风险评估好了) 3.2.4对于较大型的配制罐、药液储罐系统，应选用在线清洗（CIP）和在线消毒（灭菌）的方式进行清洗和消毒（灭菌），验证时应确认清洗水的内毒素符合要求。 （CIP、SIP是大势所趋，目测是否干净、棉签擦拭做残留、碟法做表面微生物、淋洗水检测澄明度与内毒素,大概就这些，可接受标准参阅清洁验证指南，自己制定） 3.2.2应明确灭菌后的设备及管路等安装规程，应规定人员安装方法（特别是操作人员安装时的姿势、动作幅度及频率等要求）、安装顺序等，避免在储存、安装过程中被污染。 （注意：准备阶段、装配阶段，就要开始做环境监测了，这属于一批生产的开始） 3.3胶塞、西林瓶及铝盖等包材的清洗和灭菌 3.3.1胶塞的清洗、硅化、灭菌、干燥等处理过程，应严格监控每一步骤的质量情况，如灭菌和干燥的时间、温度、压力等应符合要求。应对胶塞清洗方法进行验证，特别是内毒素；应按验证方法清洗，应检测最终淋水的可见异物。 （最好使用免清洗胶塞，避免不必要的麻烦，实在不想用，那只好洗了,但是清洗、硅化工艺确实比较不好操作） 3.3.2应按验证方法进行西林瓶清洗和灭菌，定时抽取检查清洁情况，控制洗瓶速度、注射用水压力、洁净压缩空气压力等，并监控隧道烘箱的温度、压差、履带传送速度等。 (过程参数有在线控制和记录，定期抽检洗瓶、灭菌样品） 灭菌后的瓶子宜在4小时内使用。 3.3.3应考虑铝盖特性、已盖塞产品的密封性、生产运行稳定性等因素，制定合适的控制微生物方法及规程。 (轧盖间的设置，可以是C+A，可能会有一定的不方便，比如人员更衣、现场管控，自己解决吧） 3.4厂房和环境清洁消毒 3.4.1生产结束后，应立即按照操作规程对配制和无菌区及相关的设备、容器进行清洁、消毒（或灭菌），清洁方法、消毒（或灭菌）方法和效果应得到验证。 (立即的意思，我们一般都做不到立即，也是要验证最大间隔时间，间隔时间越长越难以清洗） 3.4.2通过验证，应明确清洁剂和消毒剂的名称、浓度、配制方法、除菌过滤方法、储存要求、使用量和使用时限。一般情况下，所采用消毒剂的种类应当多于一种。 （一般情况消毒剂多于一种，交替使用，但是有些灭菌方法，可以是只用一种） 3.4.3采用熏蒸方式进行消毒的，应验证熏蒸剂的残留。洁净区进行设备维修时，洁净度或无菌状态可能遭到破坏，应对该区域进行必要清洁、消毒或灭菌，方可重新生产。 (甲醛熏蒸的残留确实不好解决，高浓度双氧水、过氧乙酸的干雾灭菌效果很好啊，只是残留怎么检测，我还真不知道,目前都是用检测试纸） 3.5无菌生产工艺验证 3.5.1冻干粉针剂的生产，应定期验证无菌生产工艺的可靠性，不少于2次/年，无菌生产工艺验证应包括培养基模拟灌装试验。 3.5.2每次无菌生产工艺验证应设计方案并记录，任何与方案不一致的事件应详细记录在执行报告或记录中。质量管理部门审核对此应进行审核，并出具意见。 定期监测日常生产记录中可能出现的新异常情况，并将这些情况编入新修订或下次的无菌生产工艺模拟方案。 (设计再验证的干预情况列表，逐一测试） 3.5.3无菌生产工艺首次验证，应进行连续三次成功的试验。无菌生产工艺系统任何变更，都必须进行评估，确定是否影响到已验证的无菌可靠性。导致无菌生产工艺更改或设备重新定位等，经过评估，如果可能影响到气流方向或导致产品（/组分）的暴露/接触情况改变的，必须重新进行三次连续的无菌工艺验证。例如：厂房、设备的变更、容器或封闭系统的更改、操作班次的更改、生产间隔时间的长短更改、新设备或生产线的启用情况等。 3.5.4模拟灌装试验应考虑最差条件，可考虑以下（不限于此）： ①生产操作结束后，人员达到最劳累的程度，易产生污染的风险； ②设计正常操作的干预、异常情况，例如：维修，设备调节，暂停生产； ③产品溢出的清除； ④模拟冻干过程，进行适当抽真空及补气动作； ⑤无菌装配（在生产开始前及中间过程）； ⑥操作人员达到最高负荷，活动量增大； ⑦班次的更换，人员进、出及更衣等； ⑧过滤器使用次数的极限； ⑨物料和各组分的有效期等。 （本人认为要增加突然断电的应急措施、突然没有了某种公用介质的应急措施，都要验证） 3.6灌装及冻干 3.6.1灌装前药液的储罐或容器应保持密闭，并安装加呼吸器（应符合除菌过滤要求的，定期监测其完整性）。 （无菌过滤后药液打入已经SIP的无菌储罐，密闭保存，充氮气保护，一般可以存放N多天） 3.6.2应根据验证情况确定每个产品的冻干曲线，符合注册批准工艺要求。验证关键的参数至少包括搁板温度、升降温速度、冻干时间、真空度等，并按验证结果确定日常控制参数。在冻干生产过程中，尽可能选用自动控制模式，保证各关键控制点的数据应与冻干曲线相近。应密切关注真空、温度等参数变化，应尽量控制与验证后设定参数相近。 除自动记录以外，还应人工记录上述参数的设定和变化情况，并定时观察产品的变化情况、冻干机的运行情况。 3.6.3灌装过程，应定时监测装量或设有装量监测装置。 (装量检测，可以设置在线称重，毛重减去皮重，得净重，不合格自动剔废，装量差异自动调节灌装泵） 应明确规定药液从配制、过滤和灌装、冻干时间，和直接接触药品的内包材、设备等物品清洗、干燥、灭菌后到使用时间间隔。实际生产时，应严格控制并记录。 （保存区域的洁净级别，保存方法，保存期限，都应当明确） 3.7其他 3.7.1应对产品的容器密封性进行考察或验证，保证除菌后的产品得到保障。 (一般安瓿瓶密封性全检，抗生素瓶要做密封性验证） 4.物料管理 4.1原辅料和直接接触药品的包装材料 4.1.1在对原辅料和内包材的供应商审计基础上，应对供应商实行动态管理，关注供应商内部变更可能对产品质量的影响，包括对供应商资质的变更情况、所供物料质量情况的动态变化等的跟踪。 (严格的供应商审计是必要的，同时供应商的质量月报最好可以送达用户，或者变更清单送给我们，我们也好动态跟踪管理，我们公司原辅料都是QA确定选择哪一家，去做供应商审计的，包括N多国外的供应商） 主要物料（特别是内包材）供应,应要求供应商尽量按批次发货。在新供应商考察期间，尽可能对每个包装的样品进行鉴别试验。 （印刷的包材，尽可能把印刷的一个批次发完，以免留下的很少数量无法控制） 4.1.2质量保证部门应根据产品工艺情况（如药液配制、过滤、贮存过程中可能的药物降解）、质量标准、稳定考察结果，制定适宜的原辅料内控质量标准。 原辅料内控质量标准制订时，应尽可能考虑控制或减少微生物污染程度。原料药内控质量标准至少包括细菌内毒素（热原）、微生物限度等项目，辅料内控质量标准至少包括微生物限度等项目，否则，应提供该供应商物料回顾或验证数据支持。
个人理解，仅供参考————————————————————————————————————————————————————————— 敬请关注第三期！
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发表于 2012-4-22 16:20:56
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