国庆快乐-【原创】别嘌醇片原研处方工艺分析

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【原创】别嘌醇片原研处方工艺分析
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1.概述
别嘌醇于1956年被英国Wellcome Research 实验室（现在的葛兰素史克）的Roland K. Robins首次发现。1966年首次被美国批准，1967年Burroughs Wellcome（现在的葛兰素史克）以商品名为ZYLOPRIM （Zyloric）商业化销售。别嘌醇片，适应症为用于：①原发性和继发性高尿酸血症，尤其是尿酸生成过多而引起的高尿酸血症；②反复发作或慢性痛风者；③痛风石；④尿酸性肾结石和（或）尿酸性肾病；⑤有肾功能不全的高尿酸血症。
口服。
成人
常用量：初始剂量一次50mg（1/2片），一日1～2次，每周可递增50～100mg（1/2-1片），至一日200～300mg（2片-3片），分2～3次服。每2周测血和尿尿酸水平，如已达正常水平，则不再增量，如仍高可再递增。但一日最大量不得大于600mg（6片）。
儿童
治疗继发性高尿酸血症常用量：6岁以内每次50mg（1/2片），一日1～3次；6～10岁，一次100mg（1片），一日1～3次。剂量可酌情调整。


本品是抑制尿酸合成的药物。别嘌醇及其代谢产物氧嘌呤醇均能抑制黄嘌呤氧化酶，阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，从而减少了尿酸的生成。使血和尿中的尿酸含量降低到溶解度以下水平，防止尿酸形成结晶沉积在关节及其他组织内，也有助于痛风病人组织内的尿酸结晶重新溶解。别嘌醇亦通过对次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核酸转换酶的作用抑制体内新的嘌呤的合成。本品口服后24小时血尿酸浓度就开始下降，而在2～4周时下降最为明显。急性毒性试验结果：大鼠经口LD50为6000mg/kg，腹腔注射LD50为750mg/kg；小鼠经口LD50为700mg/kg，腹腔注射LD50为160mg/kg。


本品口服后在胃肠道内吸收完全，2～6小时血药浓度可达峰值，在肝脏内代谢为有活性的氧嘌呤醇，两者都不能和血浆蛋白结合。本品的半衰期为14～28小时，与氧嘌呤醇均由肾脏排出。并用促尿酸排泄药可促进氧嘌呤醇的排泄，但肾功能不全时其排出量减少。
解离常数：pKa1 = 9.50
pKa2 = 12～13（20℃，离子强度μ≒0.152）
在各溶出介质中的溶解度：
pH1.2：5.20×10-4g/ml  
pH4.0：4.53×10-4g/ml
pH 6.8：4.46×10-4g/ml  
水：4.71×10-4g/ml
在各溶出介质中的稳定性：
水：未测定。
  在各pH值溶出介质中：在pH9.45、12.25的缓冲液中，100℃加热1小时产生降解产物。
在pH7.10、9.45、12.25的缓冲液中，100℃加热10小时产生降解产物。
  光：未测定。
BCS分类：Ⅰ类



2.上市情况
目前国内别嘌醇片共有15个文号，规格均为0.1g.
无进口上市。
无进口本地化产品上市。
目前别嘌呤片在欧美日等多个发达国家上市，规格主要为100mg和300mg。



3.原研情况

原研公司为葛兰素史克

FDA参比制剂为ZYLOPRIM，PROMETHEUS LABS生产，规格300mg：



日本的参比制剂为葛兰素史克的Zyloric，规格100mg：


4.处方工艺分析

处方来源： FDA，PROMETHEUSLABS的ZYLOPRIM
规格：100mg/300mg
片芯组成：乳糖，淀粉，聚维酮，硬脂酸镁和FD＆C黄色6号（只在300mg规格中加入）。


处方来源： pMDA，葛兰素史克公司的Zyloric
规格：50mg/100mg
片芯组成：一水乳糖，玉米淀粉，聚维酮和硬脂酸镁。
包衣组成：羟丙甲纤维素，二氧化钛，聚乙二醇400和聚乙二醇6000。

制剂工艺可能为玉米淀粉为粘合剂的湿法制粒、压片、包衣。美国和日本片芯处方一致。

syhorchid

谢谢分享

河西智叟

哎。。这个明摆就是淀粉和乳糖是填充剂，K29/31是粘合剂。。。

山川林

谢谢分享！

阳光。。

100mg的处方里，我能理解成聚维酮做粘合剂，玉米淀粉做崩解剂吗？

小nini

。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。NICE