原料药出现混晶时质量标准制定

yjjc2012 · 发表于 2016-12-14 09:34:10

欢迎您注册蒲公英

您需要登录才可以下载或查看，没有帐号？立即注册

x

如果原料药(仿制药）出现混晶（A+B），比例大致固定，质量标准如何制定，制定依据怎么做？

理论上，可以获得纯晶型A和纯晶型B（一般说来需要单晶），通过不同%的标准品混合，做XRPD（或其他分析方法）的标准曲线用于定量。此定量方法理论上需要做分析方法验证。

制剂部门需要研究不同比例混晶对成品的影响。例如，如果质量标准设定为B不超过10%，则制剂部门至少要用纯A、10%B+90%A两种组份做研究，证明制剂成品质量一致。

当然晶型稳定性也需要考察。

实际上这样操作工作量很大，尤其是两个单晶可能难以制备。

大家怎么看待这一问题?

caiyh455 · 发表于 2016-12-14 09:50:21

谢谢分享！！！！！！！

zztkkj · 发表于 2016-12-14 10:58:08

用红外光谱特征吸收峰，定量试一下，无论采用哪种方法方法学验证必须要做的。

静水蓝心 · 发表于 2016-12-14 12:21:36

caiyh455 发表于 2016-12-14 09:50
谢谢分享！！！！！！！

你这水灌的

静水蓝心 · 发表于 2016-12-14 12:22:40

主要还是两种晶型的纯化制备，理论上是可行，但是往往很难，要不不会产生混晶的问题了。

北重楼 · 发表于 2016-12-14 12:38:25

这种很少遇到，不好说

四叶花 · 发表于 2016-12-14 15:06:10

混晶可以一起做方法学验证啊，关键是对照品。。。难弄啊

木头 · 发表于 2016-12-14 15:13:12

老品种还是新品种？应该有很多原料药存在混晶的情况，和结晶的工艺，溶剂都有关系，查下文献资料，是否有关于不同晶型的研究资料，如果是老品种，研发时就存在混晶，不想花费人力物力去弄还好，新品种就有点麻烦了。

yjjc2012 · 发表于 2016-12-14 16:20:14

木头发表于 2016-12-14 15:13
老品种还是新品种？应该有很多原料药存在混晶的情况，和结晶的工艺，溶剂都有关系，查下文献资料，是否有关 ...

新老品种都有可能混晶。很多时候因为专利原因，不能去做热力学最稳定的晶型，只能去做亚稳晶型，实际得到的往往是混晶，或者稳定性考察过程中慢慢转晶。

例如：Esomeprazole三水专利到期前，只能卖二水合物。二水合物主要晶型是A，但是一般会混有小于10%的晶型B。如果暂不考虑二水向三水（稳定）转晶，二水的晶型的质量标准（B的比例限定）怎么制定？晶型定量方法看来需要验证。是否有必要用不同比例的A+B做制剂，对比制剂的质量，以说明混晶限度设定的合理性？

yjjc2012 · 发表于 2016-12-14 16:22:01

四叶花发表于 2016-12-14 15:06
混晶可以一起做方法学验证啊，关键是对照品。。。难弄啊

还有混晶的限度必须放入质量标准吧？这个质量标准制定依据做起来很麻烦，，，

yjjc2012 · 发表于 2016-12-14 16:35:39

zztkkj 发表于 2016-12-14 10:58
用红外光谱特征吸收峰，定量试一下，无论采用哪种方法方法学验证必须要做的。

红外比XRPD更简单便宜，确实值得一试。方法验证如果有两个纯晶型对照品的话，也不算难做

caiyh455 · 发表于 2016-12-14 17:16:37

静水蓝心发表于 2016-12-14 12:21
你这水灌的

新手要积分，没办法，望凉解

四叶花 · 发表于 2016-12-20 09:30:03

yjjc2012 发表于 2016-12-14 16:22
还有混晶的限度必须放入质量标准吧？这个质量标准制定依据做起来很麻烦，，，

既允许混晶存在，他们的功效应该差不多吧，混晶的的限度那也就不一定要放入质量标准

yjjc2012 · 发表于 2016-12-20 09:52:00

四叶花发表于 2016-12-20 09:30
既允许混晶存在，他们的功效应该差不多吧，混晶的的限度那也就不一定要放入质量标准

如果质量标准的晶型一项写入两个晶型，但不限定限度，不知道注册时会不会被接收

jane6175 · 发表于 2016-12-20 10:05:02

我也想知道，混晶的限度是否要放入质量标准？

yangjz123456 · 发表于 2016-12-20 14:41:36

混晶主要影响什么？
疗效？
下游制剂工艺差异？
旋光？
熔点？
还是其他
看影响什么再说，根据影响的情况制定质量标准予以控制

zysx01234 · 发表于 2016-12-20 15:18:44

混晶可以拆分吧，用不同的拆分剂和溶剂，多拆几次

胜利者 · 发表于 2016-12-20 15:23:39

学习

yjjc2012 · 发表于 2016-12-20 17:24:01

zysx01234 发表于 2016-12-20 15:18
混晶可以拆分吧，用不同的拆分剂和溶剂，多拆几次

我指的是同一化合物不同晶型的混合，不是存在对映异构体

yjjc2012 · 发表于 2016-12-20 17:38:23

yangjz123456 发表于 2016-12-20 14:41
混晶主要影响什么？
疗效？
下游制剂工艺差异？

不同晶型的溶解度、稳定性、熔点和机械性能都可能不一样，尤其是溶解度和熔点。

不同比例混晶做出来的制剂（尤其是原料药溶解度不大的固体口服制剂）溶出可能会不一样，也就可能影响疗效。

对原料药旋光应该没有什么影响，因为旋光是溶解后测定的。

如果机械性能不同，可能会影响下游制剂工艺（例如某些晶型难以压片）。

对原料药熔点显然有影响。

问题很多影响要试了才能确定。

[药品研发] 原料药出现混晶时质量标准制定

欢迎您注册蒲公英

相关帖子

点评