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本帖最后由 毒手药王 于 2017-1-12 15:13 编辑
【浙江天甘原创征文】氯化丁基胶塞和溴化丁基胶塞最全比较
“蒲公英毒手药王原创，转载请注明并与作者联系。”回复有奖5金币
目前国际上常用的生产药用胶塞的卤化丁基橡胶主要有两种：氯化丁基橡胶和溴化丁基橡胶。欧美习惯使用溴化丁基橡胶制造药用瓶塞，亚洲早期大都以氯化丁基橡胶为主，到目前为止日本和台湾的药用丁基胶塞90%以上仍使用氯化丁基橡胶加工。现在国际都偏向于用氯化，因为溴比氯活泼，所以氯化胶塞的稳定性和安全性比较高。之前大部分冻干品种都用溴化丁基胶塞，121度灭菌，没有问题的，如果再高的话应该咨询下胶塞厂家。但采用溴化胶塞，加速或放置后产品复溶后澄清度容易不好，要注意这方面影响。氯化胶塞，产品复溶澄清度方面比较好，对影响产品质量这方面暂时还没发现过有影响。
最终两种类型胶塞的稳定性如何还是得通过实验考察来判断的，一般做包材相容性时，也不可能只做其中一种包材，把氯化和溴化都做了，在设定的时间内，如果无明显差异的话，就可以随便选。要么选择稳定性更好的氯化，要么氯化如果真的比溴化贵的话，那就选溴化的。
有人认为：氯化丁基胶塞与溴化丁基胶塞因其橡胶中的卤素原子不同，胶塞成品也有着不同的特性。溴化丁基胶塞可以采用低含量硫化剂且无须添加增塑剂，与氯化丁基胶塞相比，其洁净度更高，对药物的影响更小。与溴化丁基胶塞相比，氯化丁基胶塞耐热性更佳，经高温灭菌后不易产生粘连。
1.两种橡胶的比较：
1.1、不论是氯化丁基橡胶或是溴化丁基橡胶均为丁基橡胶的改性产品，统称为卤化丁基橡胶，改性的目的是改善其加工性能，扩大应用范围。将丁基橡胶溶于烷烃或环烷烃中，在搅拌下进行卤化反应制得。反应机制比较复杂，主要是加成和取代，含溴约2%的为溴化丁基橡胶，含氯1.1%～1.3%的为氯化丁基橡胶。丁基橡胶卤化后，硫化速度大大提高，与其他橡胶的共混性和硫化性能均有所改善，粘结性也有明显提高。
1.2、稳定剂含量：由于溴化丁基橡胶中的溴元素比较活泼，储存稳定性较低，易发生自硫现象，因此需要在橡胶中添加稳定剂（一般为环氧大豆油，含量为1.3%重量份左右）；而氯化丁基橡胶中的氯元素惰性比溴元素强，储存稳定性高，一般不加稳定剂，内在纯度比溴化胶要高。
1.3、防老剂含量：两种橡胶相当。
1.4、性能：作为工业用产品，两者没有本质上的差别。
1.5、加工性能：溴化丁基硫化活性高，硫化体系的选择范围较广泛，一般的硫化体系都可以使用，而且硫化速度加快，工业制品由于对产品的物理性能要求较高，通常选用溴化酚醛树脂、硬脂酸和氧化锌作为硫化体系或噻唑类、秋兰姆类促进剂作为硫化体系。早期的药用胶塞生产也曾经使用上述体系，但经过使用以及后来的研究发现，上述体系均影响胶塞与药物的相容性。
目前国内的溴化丁基配方一般
都是用硫磺进行硫化，效率高，成本低。而氯化丁基活性相对较低，硫化体系的选择局限性稍大，生产工艺技术要求较苛刻，难度相对较大。早期常用化酚醛树脂、硬脂酸和氧化锌作为硫化体系，其产品耐热性能好，但其产品的萃取液一般显色，从而影响药业的澄明度，目前已经不多使用。目前日本、台湾企业一般选用日本生产的硫化剂，成分保密，价格昂贵，但效果非常理想，国内企业除盛州橡塑外，没有企业可以购得并使用此硫化剂。另一种硫化剂是选用德国的，由于价格较高，工艺条件苛刻，国内只有少数厂家使用，生产胶塞效果理想。
2.先看看卤化丁基橡胶的优点：
2.1、卤化丁基橡胶与普通丁基橡胶相比，它们大大增加了硫化反应活性。它除了具有与丁基橡胶相同的性质外，在硫化方面还具有硫化灵活性、没有硫磺或硫磺给予体也能硫化、没有氧化锌或少量氧化锌也能硫化、硫化速度快以及只需较少硫化剂等特点。
2.2、目的是提高丁基橡胶的硫化性能并改进它与其它橡胶并用的相容性。
3.再看看溴化丁基的优势：
溴化丁基内的硫化位置比氯化丁基更具灵活性，因此硫化活性更大,与并用胶的共硫化性更好。
溴化丁基橡胶所表现的特性：
3.1可用硫化剂种类多，除氯化丁基橡胶所用硫化体系外，还具有氯化丁基橡胶所不适用的硫化体系，如多元胺硫化，可避免硫（或含硫的促进剂）和氧化锌的存在，可保证更高的洁净度；
3.2硫化活性高，硫化速度快，焦烧时间短，硫化剂用量少；
3.3与高不饱和橡胶共硫化的可能性大；
3.4配方组分对硫化的影响更小（如更少受到酸碱和湿度的影响），在生产工艺上更适合于注射硫化。
与氯化丁基橡胶瓶塞相比，溴化丁基橡胶瓶塞更稳定，寿命更长，对药物的影响更小，特别是对于低分子量的凝血酶抑制剂效果更好，通过国外厂商实验性验证可证实此点。
4.再看看氯化丁基的优势：
氯化丁基橡胶瓶塞耐热性更佳，使用灭菌不易产生粘连，药厂生产中的效率更高。
5.目前药用橡胶瓶塞中常用聚合物的比较
5.1天然胶---杂质（蛋白质）含量高，质量差异大，易胶乳过敏；不适合做瓶塞。5.2合成异戊二烯---气密性差，需硫磺硫化；瓶塞应用受到限制。
5.3普通丁基橡胶---需要易被萃取的硫磺和促进剂硫化；不推荐用于瓶塞。
5.4氯化丁基橡胶---可以用洁净的非传统硫化剂硫化；第一个无硫瓶塞配方。
5.5溴化丁基橡胶---允许使用更少的硫化剂；第一个无锌瓶塞配方。
5.6ExxproTM聚合物---不含环氧大豆油，抗氧剂和低聚物；
6.两种胶塞的比较：
6.1溴化丁基胶塞一般采用硫磺硫化，耐热性稍差，由于溴元素较活泼，高温灭菌时易产生类似臭鸡蛋的气味（疑为HBr或H2S气体）。同时该体系需用到一种助硫化剂，该物质对胶塞的溶血实验影响较大。
6.2氯化丁基胶塞一般采用非硫硫化体系，产品耐热性好，高温灭菌时气味较小；因橡胶中不含环氧大豆油，产品与药物接触后不易产生挂壁、乳光等现象。
6.3溴化丁基橡胶与氯化丁基橡胶二者主要的不同在于溴化丁基橡胶中的C-Br键活性比氯化丁基橡胶中的C-Cl键活性大，这就决定了溴化丁基橡胶具有硫化速度快，硫化效率高，硫化程度高，硫化剂用量少，可实现无硫无锌硫化等特点，从而赋予了溴化丁基橡胶瓶塞良好的物理性能和化学性能，使其具有较低的吸湿性，在冷冻干燥制品中应用较好。对于低分子量的凝血酶抑制溶液，用溴化丁基瓶塞共稳定性能显著提高；同时因其化学性能指标可控制在一个较好的范围内如锌离子《0.00005%（YBB标准《0.0003%）；不挥发物（每100ml浸取液）《1.0mg（YYB标准为4.0mg）；PH值变化小等，进而有力保证了与氨基酸，脂肪乳，血液制品等大输液产品的相容性。
7.企业应用氯化丁基胶塞案例
某公司生产的产品主要是血液制品。以公司正在研制的静注乙型肝炎人免疫球蛋白（PH4)及人凝血因子II两个品种为例进行介绍。静注乙型肝炎人免疫球蛋白（PH4)系由含高效价乙型肝炎表面抗体的健康人血桨，经分离纯化，并经病毒去除灭活处理制成，含稳定剂麦芽糖。因该产品并非特别敏感的药物，我们决定选用普通丁基胶塞。考虑到该产品是用无菌工艺生产，只需在药品灌装前对丁基胶**行一次湿热灭菌，所以我们选择耐热性能稍逊但洁净度相对较高的免洗待灭菌溴化丁基胶塞。人凝血因子II系由健康人血浆，经分离纯化，并经病毒去除灭活处理、冻干制成，含稳定剂甘氨酸及甘露醇。除温度外，pH值、金属离子、水分含量等多种因素均对人凝血因子观的稳定性有较大影响，该产品属极敏感药物，我们选择对药物影响较小的覆膜丁基胶塞。根据生产工艺，胶塞需经受灌装前的湿热灭菌及冻干后的干热病毒灭活工序，因此，我们选择耐热性能优良的免洗待灭菌覆膜氯化丁基胶塞。
8.丁基胶塞与药物相容性的常见问题
近年来，由丁基胶塞导致药品质量问题的报道屡见不鲜。丁基胶塞与药物的相容性问题已引起制药企业、胶塞厂家及广大临床医护人员的高度关注。丁基胶塞与药物的相容性普通存在的问题主要有以下三个方面。
8.1吸附问题，吸附是指被包装的药物与胶塞之间存在着交互作用。这种交互作用通常是药物先被吸附于瓶塞的表面，然后是药物在瓶塞的基体内扩散。据报道，药物中的某些稳定剂和抑菌剂如梳柳隶、三氯叔丁醇等可被胶塞吸附，影响药物的稳定性；胶塞还可吸附部分含蛋白质的药物如胰岛素，从而导致药物失效。
8.2浸出物问题，丁基胶塞在生产中加人了大量的辅料，辅料与大分子之间的作用力几乎都是分子间的范德华力，因此，其迁移是一种必然趋势，由于浓度梯度的关系，实际上也在缓缓地向外渗出，污染或破坏被包装的药物，导致药效降低，甚至产生毒副作用。魏宁漪等通过GC/MS法检测出甲氨蝶呤药粉中含有16种挥发性成分，其中主要成分为丁基胶塞生产过程中添加的抗氧剂2,6-二叔丁基-4-甲基-苯醌（BHT）。。
8.3微粒污染，不溶性微粒是指输液制剂在生产或应用中经过各种途径引人的微小颗粒杂质，其粒径在1~50μm之间。目前普通的输液器只能截留粒径大于20μm的微粒，而人体只能将粒径在2μm以内的微粒通过肾脏交换排出体外，粒径在2~20μm之间的微粒将无法排出。微粒可引起血管栓塞、过敏反应、静脉炎、微循环堵塞、热原反应、动脉硬化、肉芽肿、肺栓塞等多种不良反应丁基胶塞是输液制剂微粒污染的主要因素之一，其原因是胶塞中的粉体材料与橡胶互溶性不佳，被抽提出来形成不溶性微粒；胶塞之间相互摩擦也会产生不溶性微粒；以及胶塞表面会脱落胶丝、胶屑、杂质、悬浮物、纤维、毛边等不溶性微粒。制药企业在使用胶塞时，应尽量减少胶塞的清洗、灭菌、运输等程序，尤其应注意避免胶塞之间的摩擦，以减少胶塞导致的微粒污染。
制药企业应按照《药品包装材料与药物相容性试验指导原则（YBB00142002)》的要求，开展胶塞与药品的相容性研究，以考察胶塞对药品的影响。在进行相容性研究时，应将药品倒立放置，让药品与胶塞充分接触，将样品置于规定的环境(加速、长期、光照）中试验。在进行相容性研究中，应重点关注以上三大问题。对于吸附问题，则应进行药品重点项目检测，以确定药物不被胶塞吸附。对于浸出物问题，可采用LP/MS、GC/MS、ICP/MS等方法，分析浸出物的种类及含量，并结合各类浸出物的人每日允许最大暴露量（PDE)、安全性阈值（SCT)、界定阈值（QT)等值评估各类浸出物的安全性。可使用以下几个数据库获得化合物的毒性数据：ChemicalCarcinogenesisResearchInformationSystem(CCRIS),HazardousSubstancesDataBank(HSDB),IntegratedRiskInformationSystem(IRIS),HighProductionVolumeInformationSystem(HPVIS),ToxicologyDataNetworkNationalLibraryLevels(TOXNET)。对于微粒污染问题，应关注粒径在2~20μm的微粒数量，因为该粒径范围内的微粒不能通过输液器的过滤，也不能排出体外，会对人体造成潜在的危害以上分析可用正立放置的同批次药物作为空白对照，以排除其他包材对药品的影响。
9.丁基胶塞的生产工艺介绍
丁基胶塞的整个生产工艺主要包括五部分：原材料的混炼、出片、硫化、冲边及清洗。其中胶料的混炼、硫化及清洗是整个生产过程中最重要的环节。这3个工序的质量控制决定着胶塞产品的质量。
9.1炼胶工序中，应选择高标准的胶料、适宜的填充剂以及严格的工艺参数。如果丁基胶塞企业为了降低生产成本，选择低标准的胶料或掺人价格低廉的普通丁基橡胶，则会导致成品胶塞的耐抽出性能降低等问题，从而影响其与药品的相容性。
9.2硫化的作用是使橡胶变得富有弹性，改善橡胶在高温发粘、低温发硬变脆等性能。该工序应根据橡胶的性能选择适宜的硫化体系（包括硫化剂、硫化促进剂、活性剂、防老剂等）。此外，硫化压力、硫化温度和硫化时间三要素的合理设定也至关重要。硫化工序容易出现的问题主要有欠硫化、过硫化及缺胶。欠硫化会导致产品硬度过低、易变形、发粘。过硫化将导致产品硬度过大、易老化、边缘裂开等。欠硫化与过硫化都会影响胶塞与药物的相容性。缺胶是指胶塞产品形状不完全，缺胶的胶塞用于密封药品会影响药品的气密性，药品生产中应杜绝使用缺胶胶塞。
9.3清洗工艺包括清洗和硅化。清洗的作用是清除胶塞表面污染及清除胶塞内部的迁移物。此工序应保证清洗用水的洁净，以及严格控制清洗用水的水温及清洗时间。清洗时间及水温会影响胶塞的残余水分含量。硅化是指在胶塞的表面涂一层硅膜，作用是提高胶塞的润滑性、减少胶塞因摩擦从自身剥落产生粒子。硅化不足会导致压塞困难、走机不畅，硅化过度会导致跳塞、走机落塞等。此外，过量的硅油会影响药品的外观，特别是在药品经高温灭菌后，胶塞会释放大量硅油微粒至药液导致不溶性微粒增加，若释放的硅油依附至瓶壁则会产生“挂珠”现象；过量的硅油还会吸附药粉，形成药粉团，因为硅油不溶于水，会出现遇水混浊和药粉难溶现象，影响药品的疗效。
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发表于 2017-1-9 07:00:00
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