从新药筛选的三种方法中的学习感悟

成都先导

药物筛选指的是采用适当的方法，对可能作为药物使用的物质（采样）进行生物活性、药理作用及药用价值的评估过程。

六七十年代药物发现主要是依靠细胞和动物模型，一般是表型筛选，随着分子生物学包括结构生物学的快速发展，小分子药物发现进入基于分子靶点的时代。也就是，我们能够基于某个分子靶点进行高通量筛选，可以获得小分子和靶蛋白的复合晶体结构。药物设计，在计算机的帮助下，变得如此清晰和直接了当。因此，高通量筛选、虚拟筛选、基于结构的药物设计、以及先导化合物的优化成为小分子药物发现的常见技术。这些技术取得了很大的成功，今天仍然在不断丰富和发展当中。

然而，药物发现的效率并没有如人们期待的那样大幅提高。临床试验的代价、风险以及早期优质化合物发现的效率成为药物发现不可逾越的限速步骤。也正因为如此，药物发现新技术的意义在于三个方面：一是如果靶点是正确的，找到最有效的调控方式和分子；二是，尽早证明靶点是不可行的；三是，没有明确靶点时，找到有效的药物。

本文根据文献和公开报道，总结了目前小分子药物发现的新技术。

基于结构的药物发现、基于碎片的药物发现、蛋白相互作用的抑制剂及DNA编码化合物筛选技术。

一、        基于结构的药物发现（SBDD）

基于结构的药物设计（也称为合理药物设计SBDD）是一种通过利用结构信息加快药物研发过程，从而改善候选新药过程的技术。据估计SBDD可以从目标识别到调查新药（IND）降低成本50%。该技术要求抑制剂的高分辨率三维结构绑定到使用X射线晶体学获取的目标。一旦获得结构，开始分析抑制剂与目标活性部位的相互作用。改善此分析的抑制剂结果，从而缩短候选新药的过程

二、        基于碎片的药物发现

在现代药物开发技术领域，基于片段的药物设计方法和虚拟配体筛选是新兴的高通量筛选的替代办法。分子碎片药物设计是把一个已知的药物分子剪裁成多个碎片，这些分子碎片中的一些可能继承了原有活性分子的全部或部分药理性质，再通过筛选这些分子碎片，有可能可以找到更好的药物分子。一般是根据实验结果初步筛选出低分子量的核心片段，其与靶点结合比较弱（通常与分离常量在高微摩尔至毫范围），然后通过进一步结构优化得到活性更好的化合物（可达纳摩尔水平）。片段组学的主要研究方法包含两个环节：1、筛选得到可与靶点结合的片断，以及这些片断的结构构象，2、将这些片断延伸或者合理连接成为“药物分子”。这两个环节可以根据不同的研究项目采取不同的技术和方法。第一个环节采用的主要技术和方法: a 受体和小分子量的“片断（通常是分子量150-250的小分子）”的结合物可以通过类似配体垂钓的方法得到这个络合物；也可作配体受体结合试验得到，然后，将其置于合适的溶液中，利用NMR技术测定片断结合与受体的具体部位，以及片断的结合构象。并以此构象指导SAR的研究。b 共结晶，得到晶体复合物;第二个环节是将基于片断药物设计方法和计算机辅助药物设计有机结合起来，运用分子模拟的手段将片段连接起来得到先导化合物。

三、        DNA编码化合物库筛选技术

DNA编码化合物库（DNA Encoded Compound Library，简称DEL）合成与筛选的概念最早由美国Scripps研究院的Sydney Breener（2002年诺贝尔生理与医学奖获得者）和Richard Lerner（时任Scripps研究所所长）于1992年提出。DEL技术是组合化学和分子生物学的完美结晶，并在高通量测序技术的迅速发展下得到了巨大的推动，使得先导化合物的筛选变得前所未有的快捷和高效。

DNA编码化合物库与普通化合物库不同之处在于每一个化合物都在分子水平连接有一段特异的DNA片段来记录化合物结构相关信息。

目前，DNA编码化合物库作为新药筛选的一种强有力的工具已经越来越被制药公司及科研院所所重视。将活性靶点蛋白和DNA编码化合物库孵育，亲和力强的化合物与蛋白结合；亲和力弱或不结合的化合物被除去；由于化合物与DNA编码信息一一对应，可以通过高通量测序技术得到高亲和力化合物的结构信息；重新合成不带DNA标签的化合物后进行活性验证及结构优化，得到苗头化合物，大幅提高了新药筛选的效率。于此同时，随着DNA编码化合物库库化合物数量的增加，其试用的靶点范围也从相对较简单的靶点覆盖到包括蛋白-蛋白相互作用的靶点、表观遗传等相对较难的靶点。

DNA编码化合物库技术已然成为当下新药筛选的热点，GSK（葛兰素史克），X-chem（美国），Nuevolution（丹麦）， HitGen（中国）  ，Ensemble（美国），DiCE Molecule（美国），Vipergen（丹麦）都使用DNA编码化合物库筛选技术从事新药筛选。但是就全球规模化对外提供DNA编码化合物库筛选服务的仅有三家公司（X-Chem，nuevolution 和HitGen）。

利用这项技术已经筛选出了许多性质优异的苗头化合物，其中进展最快的是治疗慢性阻塞性肺病的GSK2256294，已经完成了I期临床，另有数个未公开的研究项目进展良好。

这些技术都是科学家在总结现有经验的基础上进行延伸和发展的结果，为了更加快速高效得到新药苗头化合物，从而得到具有划时代意义的新药，是我们每一个制药人的目标。

静水蓝心

谢谢分享

成都先导

静水蓝心 发表于 2017-1-19 11:51
谢谢分享

看样子您也是从事筛选工作的吧

wopan2012

没看懂 还是要支持

静水蓝心

成都先导 发表于 2017-1-19 15:18
看样子您也是从事筛选工作的吧

不是的，我是学习下

syhorchid

谢谢分享