蛋白激酶抑制剂：揭开CNS药物开发新篇章

毒手药王邓智先

蛋白激酶抑制剂：揭开CNS药物开发新篇章

      蛋白激酶可为创新性和具有更好疗效的抗癌药开发提供药物作用靶点，这些小分子蛋白激酶抑制剂药物包括诺华的格列卫(伊马替尼)、辉瑞的索坦(舒尼替尼)、葛兰素史克的泰克泊（拉帕替尼）以及百时美施贵宝的扑瑞赛(达沙替尼)。在许多制药公司的新产品线中，蛋白激酶抑制剂占30%以上。预计到2020年，小分子蛋白激酶抑制剂年销量有望超过250亿美元。
   在抗癌药领域，蛋白激酶抑制剂取得了巨大成功，从而刺激了类似化合物在其它治疗领域如神经变性疾病的研究和开发。那么，中枢神经系统（CNS）疾病的蛋白激酶抑制剂距离进入临床使用还有多远？西班牙Noscira公司的候选药物tideglusib用于治疗进行性核上性麻痹已进入Ⅱ期临床试验，该药用于治疗阿尔茨海默病（AD）也准备进入中期试验阶段。
   然而，大量的研究仍处于基础阶段。随着蛋白激酶在神经元存活的分子机制的重要性越来越凸显，药物开发多个不同的关键途径也逐渐被揭示出来，进而为寻找多种不同的潜在靶点奠定了基础。
    磷酸化tau蛋白研究
    磷酸化tau蛋白的聚集是阿尔茨海默病神经病理损害的主要特征。最近的研究显示，与疾病相关的可溶性tau蛋白(包括磷酸化)的变化发生时间相对较早，并且与诱导神经元死亡有密切关系。
    不过，科学家警告称，大量报道提供了许多关于特殊的蛋白激酶激活tau蛋白的信息，而体内真实的生理和病理蛋白激酶之间的区别目前还不清楚。有多种途径可以缓解tau蛋白的磷酸化，如tau蛋白包涵体的裂解和tau蛋白的免疫治疗，目前科学家都在对其进行研究。
    科学家通过抑制特定的蛋白激酶减少磷酸化。直接作用于脯氨酸的蛋白激酶如糖原合酶激酶-3（GSK-3）和细胞周期蛋白依赖性激酶5（CDK-5）的抑制，目前正在通过转基因动物进行研究。其他影响tau蛋白磷酸化的候选激酶也可作为潜在的药物靶点，包括细胞外信号调节激酶ERK2以及酪蛋白激酶1。
    GSK-3β与几种神经变性疾病，如帕金森病和亨廷顿疾病的发病机理和神经元丢失有关。有研究表明，转基因小鼠模型中，这些酶的过度表达导致了tau蛋白磷酸化和空间学习能力下降。抑制GSK-3β的活性，可促进神经保护作用，降低β-淀粉样蛋白的产生和减少tau蛋白磷酸化。
    CDK-5是通过调节神经细胞迁移，维持中枢神经系统发育的重要蛋白激酶，它的一个激活物P25在阿尔茨海默病患者脑内不断增加，P25和CDK-5存在于神经纤维缠结(tau蛋白过度磷酸化的产物)中。
    临床开发现状
    西班牙Noscira公司是唯一一家有产品处于临床研究阶段的蛋白激酶抑制剂开发公司。该候选药物是一个小分子GSK-3β抑制剂，即tideglusib，在欧盟以罕见病药物进行申报，在美国已获准进入FDA的快速审批通道。去年10月，已完成Ⅱ期临床试验受试者的招募。
    在阿尔茨海默病研究中，Noscira公司在今年4月开始Ⅱb期临床试验。tideglusib已被证明对目前研究的所有与疾病相关的实验动物模型都有对抗病理组织学损害的作用：降低tau蛋白磷酸化，减少海马和内嗅皮层神经元的丢失，改善空间记忆缺陷，并降低大脑淀粉样蛋白斑的积聚。tideglusib在体内具有神经保护作用，并对一系列相关动物模型有抗炎作用。
    2010年初Noscira公司在德国完成了一项Ⅱa期试验。试验目的是评估tideglusib的安全性和耐受性。Noscira公司报告称，该药物的耐受性良好，对患者的认知表现具有良好作用，但结果并没有进行统计学分析，主要是由于样本量小，治疗时间短。
   虽然目前仅有一种靶向作用于神经变性疾病的蛋白激酶抑制剂tideglusib进入临床试验，不过研究者正在努力筛选有关途径，确定蛋白激酶抑制，进而探索中枢神经系统疾病治疗的新方法。蛋白激酶抑制剂的基础研究为临床前开发和最终在人类身上进行测试带来了新的希望，但还有相当长的路要走。