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今天的主题，实际上是一个很古老的话题，制药用水的中国药典标准，很多人会说，都非常清晰了，没什么技术含量，但实际上当我们对这个药典标准横向对比做的越多，研究的越透彻的时候，越觉得我们应该为中国制药行业做点什么。
分享一个制药行业的一个深深体会：质量源于设计，风险源于认知。
其实，药典标准的建立，本身可以定义为一个“标准的设计”，而我国制药行业依据此设计将做出对应的措施，节能减排，也可以从认识药典标准并更新它这个角度去分析，总结。理论上来讲，一个设计合理的药典标准，它实际上是能实现“为企业增效，为社会造福”的。
这个纯化水药典表大家应该在不同场合都有过接触，今天和大家一起详细分析理解一下。
首先，大家需要理解，如果我们谈制药行业与制药用水，则必须承认，制药用水的最低质量标准为饮用水，如果符合GB饮用水，则代表它是一种制药用水，如果不能满足，则必须在制水间进行净化处理，至少达到饮用水标准后才能输送到使用点。
很多人问，自来水，井水，河水，湖水.....与饮用水的关系，只有一个原则：这个源水如果符合或超过饮用水，则是最低标准的制药用水，如果不是，则需要预处理。之前，在网络上有一个帖子：没有饮用水，不是制药行业的错，大家可以看一看。
因为我们国家市政行业的自来水公司普遍无法实现将符合GB的饮用水输送到制药企业厂区内，因此，预处理的责任与负担转移到了制药行业，从而带来了一系列的行业问题，例如：1）企业因没有饮用水，在历史经验中，拔高设计标准，普遍采用纯化水洗手，2）药典指标参数很多，把饮用水需要关注的责任放到了纯化水药典标准；3）因为没有太好的源水，为了安全起见，纯化水药典中将产品水指标也放到了原料水指标等等。
首先，谈一下纯化水制备方法，一个概念：纯化水机的作用，源水（饮用水）+合适的净化工艺=药典纯化水，客观来讲，饮用水+RO/EDI就能制备纯化水，所以，国外纯化水机专指RO/RO或RO/EDI这类装置（前提是饮用水及以上的水源），国内因为没有饮用水，所以纯化水机=预处理机+RO/EDI机等。
（1）蒸馏法 纯化水制备中，有一个方法叫蒸馏法，实际上在制药行业制备纯化水环节被忽视了，这主要是因为我国产水温度为常温的热压式蒸馏水机没有得到普遍推广，而多效蒸馏水机因为出水温度高，不合适，实际上，饮用水+热压蒸馏水机完全可以制备符合药典的纯化水。
补充一个小知识：客观来讲，饮用水+多效蒸馏水机可以制备符合药典的注射用水(大家可以看美国药典WFI制备法)，因为WFI重点是去除内毒素技术，饮用水的内毒素指标范围都是低于100EU/ml，常规蒸馏法（热压、国内外常规多效）的内毒素去除能力为3log，因此，采用饮用水+蒸馏法制备内毒素含量小于0.1EU/ml注射用水不存在任何技术问题，国内采用纯化水+蒸馏（热压或多效）则更没有问题了，因为纯化水内毒素指标比饮用水好得多。
为什么类似部分企业的多效蒸馏水机能承诺内毒素低于0.01EU/ml？因为它有内螺旋分离技术，对内毒素去除能从3log提高到4log，所以，理论上，饮用水+内螺旋技术的多效蒸馏水机可以制备出内毒素低于0.01EU/ml注射用水。而在我国药典，注射用水制备的源水必须为纯化水，则经常会有供应商声称内毒素可以控制在0.003EU/ml以下，一点也不夸张。
刚才谈了很多蒸馏法，其实，我希望强调的一点是，热压蒸馏水机是能够制备纯化水的，热压蒸馏水机最开始的研发单位为美国军方，主要就是用于将不干净的湖水等水源变成可饮用的饮用水，同理，它也有能力将饮用水变成符合药典的常温出水的纯化水。
（2）性状、酸碱度、不挥发物、氨 虽然每个国家的药典都有其特殊性，中国药典纯化水指标如何发展，我们还是需要遵从我国国情及药典部门的综合评估而定。不过，今天讨论的仅为结合欧洲药典及美国药典的发展变化来做一个解释，对我国药典委员会提供一个参考，这四个指标，实际上是我们今天需要重点去呼吁的，如果ChP2020能在纯化水指标中去掉这四个指标，将对制药企业乃至整个国家带来非常大的社会资源节约，是利国利民的好事。
大家可以明显看到，性状、酸碱度、不挥发物、氨四个指标在欧美常规制药企业检测是没有的，为什么咧？因为欧洲药典的纯化水分为“water in bulk”和“water incontainer”两种形式，也就是俗称的散装水与包装水，也可以成为原料水与产品水。性状、酸碱度、不挥发物、氨这四个指标在欧洲药典有明确的测定范围，只在water in container中测定，为什么有water incontainer这个药典水类型，因为在欧洲，允许一些特殊使用工况从其他企业买“产品水”来进行制药生产，这在我国是不允许的。
之前，蒲友叶伟峰团队的一个帖子，我有理由证明：中国药典制药用水部分检测项目不合理，从侧面说明了我国药典指标中的一些问题，是一个很好的作证。而实际上，国内制药企业普遍对于不挥发物这个指标有抱怨，因为根本无法量化测量，因此，我们小五班可以做一些深入沟通与总结，把这四个指标做一个详细的沟通讨论，如果真的能推动我国药典实现与欧美药典接轨，那真是实现了大家的心愿“推动行业进步”。
（3）硝酸盐与亚硝酸盐
大家看对比表，很明显，中国药典把这两个指标规定的很严格，个人认为，这可能是之前我国源水水质普遍严峻，很多企业把自来水当制药用水（饮用水）使用，从而，为了更加严格的进行监管，药典委员会将硝酸盐与亚硝酸盐进行了更加严格的指标规定。
这个问题我们需要理性对待：首先我们必须面对一个事实，只有符合了饮用水才能进入制药工艺生产环节，这个是GMP明确规定的，如果认可了这一点，那么，药典委员会需要从饮用水国家标准出发，去规定纯化水指标更加合适，否则，就是将自来水公司应该履行的责任转嫁到了制药行业，那么指标严了，制药行业的企业执行代价自然大。
这里面还有一个问题，我们经常听到制药企业说亚硝酸盐（甚至硝酸盐）指标超标，这个一方面说明我们的指标定的严，容易导致检测指标超标；另一方面可能的原因是纯化水机本身的去硝酸盐/去亚硝酸盐持续能力不够，可能与预处理机设计也有关系。
欧洲药典硝酸盐只要求0.2ug/ml，那么制定这个指标，应该是有一定道理的，因为出发点是源水为饮用水。
（4）重金属 可以看到，中国药典与欧盟药典的纯化水指标有重金属含量规定，中国药典的注射用水指标有重金属含量规定，欧美对于WFI重金属不做规定，这部分内容，肯定与药典对应的电导率限度有关。
中国与欧洲的纯化水电导率限度为5.1us/cm@25度，美国药典为1.3us/cm@25度，从这一点来推测，欧盟在纯化水药典环节规定重金属可能是有道理的，这方面，特别感谢厦门特宝药业的叶伟峰团队做的实验，从实践基础上做了详细阐述，具体大家可以看看他的那个很火的帖子，我有理由证明：中国药典制药用水部分检测项目不合理。那么问题来了，中国与欧洲、美国的注射用水电导都为1.3us/cm@25度，为什么我们还要测重金属含量咧？能否充分论证一下取消中国药典WFI中关于重金属含量要求的可能性？
（5）易氧化物与TOC 这个没什么好说的，中/欧与美国药典的区别，主要是基于纯化水电导率的不同，所以，中/欧药典都规定二选一。因为三个国家/区域的药典标准电导率在WFI指标上是一样的，所以，中国与欧盟药典都不允许易氧化物法用于WFI测定，未来，等到中国欧盟的纯化水指标也与美国药典标准一致以后，易氧化物指标可能也会被彻底淘汰掉。
（6）微生物限度 看上去每个国家药典都是100CFU/ml(PW)与10CFU/100ml(WFI)，实际上，仔细研究了美国药典发现，微生物限度在美国药典中为一个观察项，具体这个指标大家可以多阅读一下《FDA高纯水检查指南》，这里面对微生物限度的描述比较清晰，分析的也非常透彻，总的来说，就是美国药典规定：不能只看微生物数值，还需观察微生物的种类。
一个新的技术LIF，在线微生物限度的测定，已经从工业技术上面世了，但目前的推广非常困难，主要还是新技术，行业无法马上吸收消化（包括美国也在慢慢理解接受中），同时，它虽然与TOC一样，属于更加准确的定量分析方法，但毕竟对制药行业的“微生物污染控制”检测方法提出了很多新的挑战，因此，行业普遍观望状态并不奇怪，不过，既然以美国为首的制药行业既然花大力气去推进这个PAT技术，说明它很可能会代表未来的方向，仅仅是时间问题，因此，这个指标今天不做太多展开，具体技术大家可以看看《制药用水系统（第二版）》的自控章节，有一些基础描述，在线微生物检测技术的稿件技术内容是M.T.公司的相关技术同事提供的。
（7）电导率限度 最后一个指标，留给电导率限度，它是未来中国药典与欧盟药典发展的主要风向标。
这张图，基本上代表了中国/欧盟药典纯化水与美国纯化水在电导率方面的核心区别，简单点说：中国欧盟药典电导率5.1us/cm@25度，美国药典1.3us/cm@25度，从而带来了一系列的区别，例如纯化水硝酸盐（中国欧洲药典有，美国药典没有），纯化水重金属（中国欧洲药典有，美国药典没有），易氧化物法（中国欧洲药典允许，美国药典不允许）。
上面这张表中，WFI三个药典对于电导率都是三步法。重点说一下，纯化水中国药典与欧盟药典因为限度为5.1us/cm@25度，很宽松，所以，中国与欧盟的纯化水电导率检测方法为“一步法”，也就是说离线或在线取样指标连5.1us/cm@25度都达不到，肯定水质有问题。
美国药典纯化水电导率也是1.3us/cm@25度，它遵循的是三步法测电导，具体可参考中国药典2015版附录或者《制药用水系统（第二版）》第一章，里面有清晰的三步法测定电导的方法。
这里，尤其注意的是，21年前的1996.11.15，美国USP24做了一个革命性变化，直接采用“电导、TOC、微生物与内毒素”四个指标，取代了很多零散的检测指标，这个变化是制药用水药典指标革命性的区别。
有一个地方需要大家关注，经常有行业内同事反馈自己的纯化水系统按照中国和美国两个标准设计的，纯化水离线电导偶尔超过了1.3us/cm@25度，很焦虑，担心水质不合格，其实，这是2个质量体系，如果你按照中国药典去实施，则一步法（5.1us/cm@25度），如果你还需要符合FDA GMP，则三步法（1.3us/cm@25度），不要用一步法去做美国药典的检测，因为纯化水为常温状态，离线取样后会与少量二氧化碳融入，电导率升高比较显著；而注射用水因为是高温状态，离线取样后很难融入二氧化碳，电导率变化不大。
目前，我国制药行业处于高速发展阶段，努力实现中国医药行业的伟大民族复兴是每个中国制药人的责任与义务，谢谢大家的参与。 | 
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发表于 2017-10-25 08:48:56
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