“死角”并不仅仅是3D

philip张功臣

【摘要】 本文对制药行业洁净流体工艺系统中的死角进行了准确定义，从风险评估的角度介绍了死角对洁净流体工艺系统的质量影响，并结合药典和新版GMP提出了具体的解决方案；  
        【Abstract】 This papermainly introduces the precise definition for dead leg and its quality effect to cleanliquid process system, proposes correspondingsolutions to comply with the updatedpharmacopoeia and GMP requirements.
          
        【关键词】 死角；流体工艺系统；制药用水系统；配液系统；在线灭菌；在线清洗
        【Key Words】 Dead leg; Liquid Process Systemharmaceutical System; Preparation System; CIP; SIP
          
        1 前言
        死角检查是系统进行安装确认（IQ）时的一项重要内容。在洁净流体工艺系统（制药用水系统与配液/CIP/SIP系统）中死角过大所带来的风险主要如下：（1）为微生物繁殖提供了“温床”并导致“生物膜”的形成，引起微生物指标、TOC指标或内毒素指标超标，导致水质指标不符合药典要求；（2）系统消毒或灭菌不彻底导致的二次微生物污染；（3）系统清洗不彻底导致的二次颗粒物污染或产品交叉污染。在洁净流体工艺系统中，任何死角的存在均可能导致整个系统的污染。因此，中国2010版GMP要求“管道的设计和安装应避免死角、盲管”。
        2 死角的定义
        《美国机械工程师协会生物加工设备标准》2014版（《ASMEBPE 2014》）对于死角有准确的定义，“死角”是指当管路或容器使用时，能导致产品污染的区域（deadleg: an area of entrapment in a vessel or piping run that could lead tocontamination of the product.），从该定义可以清晰的了解到，是否发生微生物污染才是检验死角与否的正确标准。
        1976年，美国FDA在CFR212法规上第一次采用量化方法进行死角的质量管理，工程上俗称“6D”规则，其含义为“当L/d<6时，证明此处无死角”，其中L指“流动侧主管网中心到支路盲板（或用点阀门中心）的距离”，d为支路的直径。随后的研究表明，“3D”规则更符合洁净流体工艺系统的微生物控制要求，其中L的含义变更为“流动侧主管网管壁到支路盲板（或用点阀门中心）的距离”（图1）。

       

        图1 6D规则与3D规则

        更加准确的死角量化定义来自于ASMEBPE（图2），该定义表明，L是指“流动侧主管网内壁到支路盲板（或用点阀门中心）的距离”，D是指“非流动侧支路管道的内径”。

       

        图2 死角的准确量化定义

        从消毒验证和清洗验证的角度能有效说明“3D”规则的合理性。死角的消毒验证表明，小于3D死角的支路（图中为L/D等于0，0，1.5）处很快能达到预定的消毒温度，支路垂直向下或向上的大于3D死角（图中为L/D等于4.0，5.6，9.4）在流速为0.4m/s和1.2m/s时，支路处始终无法达到预定的消毒温度，提高流速到2.0m/s，除垂直向下的4D支路能达到消毒温度外，其他支路处始终无法达到预定的消毒温度。上述实验说明：死角是影响支路清洗的关键因素，而流速是影响支路清洗的次关键因素（图3，图4）。

       

        图3 支路垂直向下时，死角的消毒验证

       

        图4 支路垂直向上时，死角的消毒验证

        死角的清洗验证表明，L/D等于2.8的用点支路在系统流速加快到一定数值时，清洗验证符合要求，L/D等于6的用点支路在系统流速一直增加的情况下，清洗验证始终不符合要求，同时，2.8D支路较6D支路能更快的达到清洗要求，上述模型进一步表明，死角是影响支路清洗的关键因素，而流速是影响支路清洗的次关键因素（图5）。
       

        图5 死角的清洗验证

        3 死角的质量控制
        虽然大多数GMP法规并未对死角标准做一个最大值的硬性规定，但基于上述研究结论，死角的“3D”规则还是得到了制药行业的普遍认同和推广，例如，中国GMP、欧盟GMP、WHOGMP和美国FDA cGMP的大多数企业均以“3D”规则（L<3D）作为安装确认的死角检查标准。因生物发酵等制药工艺的交叉污染风险更大，ASMEBPE标准要求生物制药企业以更加严格的“2D”规则（L<2D）作为死角的安装确认检查标准。
        《ASME BPE 2014》推荐两种制药用水用点阀门的安装方式：（1）U型弯与两通路阀门连接；（2）安装T型零死角阀门，上述方法均可满足3D死角要求（图6）。

       

        图6 用水点阀门的死角控制

        虽然U型弯与两通路阀门的安装方式较T型零死角阀门的安装方式节省项目投资，但其微生物污染的风险会相应增加，因此，ISPE推荐：如果用一个有着较大口径的两通路隔膜阀替代T型零死角阀门，则需要考虑用增加最低速度的方式来弥补其微生物污染的风险。
        自动氩弧焊接是最安全的不锈钢组件连接方式，采用U型弯与两通路隔膜阀自动焊接并不会影响隔膜阀膜片的更换和维修。通过对制药行业隔膜阀标准尺寸的比对发现：采用DN25规格的两通路隔膜阀与U型弯自动氩弧焊接组合时，可有效满足用水点的3D死角要求；采用DN25阀门与U型弯卡箍连接会造成用点死角超过3D；理论上讲，采用DN20或DN15阀门与U型弯手工焊接也能达到3D标准，但其手工焊接的焊口质量非常不稳定，内窥镜影像质量往往不是很理想，从工程实践角度并不可取。
        NA 卡接与Kest卡接能实现罐体附件安装无死角（图7），很好地解决了连接处可能存在的微生物滋生风险。

         

        图7  NA卡接与Kest卡接

        死角的“3D”规则主要适用于液态的洁净流体工艺系统，包括纯化水系统、注射用水系统、配料系统和在线清洗系统。对于新建系统，尽量做到全系统满足“3D”规则对控制整个系统的微生物污染风险将非常有益，建议在安装确认时严格执行。对于气体系统，如纯蒸汽系统、洁净氮气和洁净压缩空气系统等，“3D”规则并非必需，GEP建议上述气体系统的死角应尽可能短。

        4 小结
        “死角”是指当管路或容器使用时能导致产品污染的区域。与提高流速或提高管道抛光度等级相比，实现死角的“3D”规则对制药企业项目投资的影响相对较小，但其对流体工艺系统质量保证的作用却非常显著，企业可将死角控制作为制药用水系统已安装确认时一个重要的检查项目对待。同时，当系统死角控制的不够理想时（如超过3D），可采用适当增加管网流速或消毒频次加以弥补。
          
        参考文献
       
        1. 国家药品食品监督管理局，药品生产质量管理规范（2010年修订），2010
        2. The American Society ofMechanical Engineers，ASME BPE 2014，2014
        3. ISPE，Volume4：Water and Steam Systems (Second Edition)，2011
        4. ISPE，Volume5: Commissioning and Qualification，2001
        5. ISPE，Commissioningand Qualification of Pharmaceutical Water and Steam Systems (Second Edition)，2014
        6. Dale A. Seiberling，Clean-in-Placefor Biopharmaceutical Processes，2007
        7. 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心，中国医药科技出版社，GMP实施指南，2010
        8. 张功臣，化学工业出版社，制药用水系统，2016

beiwei5du

@蒲公英 老大，有图片无法显示的故障，而且存在帖子中出现乱码（特别针对于复制粘贴），如何解决呢？？谢谢

DCBACP3

想学习一下 看不到图 能再发一下吗

beiwei5du

1、能不能这样理解，其实死角（dead leg：an area of entrapment in a vessel or piping run that could lead tocontamination of the product）是一个相对宽泛的概念，是判定的结果（比如当设计时无法避免的造成了7D的支管，那么当流速达和表面粗糙度到一定程度后，其实该7D的支管也不能定义为死角？？？如果某一支管为2D,但是由于其流速过慢或者粗糙度问题，也可能被定义为死角？？？）；
而1.5D死角，2D死角，3D死角，6D死角仅仅是行业内依照经验法则判断死角的一般标准（A rule of thumb became the industry standard）？？（其中1.5D死角，2D死角，3D死角，6D死角和1.5D，2D，3D，6D这个是不一样的概念，前面是行业一般标准，后者是L测定长度）；
那么这个“死角是影响支路清洗的关键因素，而流速是影响支路清洗的次关键因素”修正成“L/D是影响支路清洗的关键因素，而流速是影响支路清洗的次关键因素”是否更合适？？
2、1976年，美国FDA在CFR212法规上第一次采用量化方法进行死角的质量管理，这个是21 CFR 212吗？？该法规为

CURRENT GOOD MANUFACTURING PRACTICE FOR POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY DRUGS，但是并为找到相关的说明死角量化的概念，请张老师再次确认一下，非常感谢。在另一篇ECA的文章中https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/the-truth-about-the-3d-6d-rule，提及到的FDA Guides for Large Volume Parenterals (LVP), 21 CFR 212.49 in 1972为什么找不到？？
3、由于6D死角，3D死角，2D死角的计算差异，其实6D死角，3D死角,2D死角标准并不能直接比较。其中FDA提出的L/D测量，ISPE提出的L/D测量，以及ASME提出的L/D测量的计算方法不一致，是出于什么考虑？？？还是仅仅是概念的转变，以及各个协会对标准权制定的争夺？？？

蒲公英

beiwei5du 发表于 2017-10-28 08:27
@蒲公英 老大，有图片无法显示的故障，而且存在帖子中出现乱码（特别针对于复制粘贴），如何解决呢？？谢谢

图片不是所有系统之间都可以直接复制粘体的，各平台支持的系统差异所致，所以还是需要下载然后上传是最好的，上传时候也注意一下尺寸，不要太大

beiwei5du

我把ASME-BPE 2016的内容贴出来，希望大家讨论指教：
SD-3.1.2.2 Dead Legs.
Dead legs will be measured by the term L/D , where L is the leg extension from the I.D.（内径） wall normal to the flow pattern or direction, and D is the I.D. of the extension or leg of a tubing fitting or the nominal dimension of a valve or instrument. For valves,L shall be measured to the seal point of the valve. Tables SD-3.1.2.2-1 and SD-3.1.2.2-2 indicate L/D values based on the BPE definition for various tubing geome-tries and configurations.
There is evidence that an L/D of 2 or less may prevent the branch from being a dead leg; however, the size and shape of the branch are also important in determining if the branch could lead to contamination. With sufficient flow through a primary pipeline, a branch may not con-stitute a dead leg.
（所以说死角的判定，不应该仅仅是使用L/D的这个概念进行判定的，其还和其他比如流速，支管的性状，粗糙度等等有相关性，需要进行综合判定的，但是一般行业会采取一些的固定的指标(比如粗糙度，流速，支管L/D)，以确保系统没有相应的死角）
The orientation of a branch is critical to the cleanability of the system. The branch shall be oriented to avoid a dead leg (e.g., a vertical branch with an L/D of 2 or less may still result in a dead leg with trapped gas or residual materials).
(支管的方向也对系统的清洁非常关键，其安装也应该避免死角产生，比如垂直安装，即使L/D等于或小于2D，如果有气泡或者残留物存在，也可能造成该支管为死角，那么在设计支管方向的时候有什么考虑呢？？？）
For high-purity water systems, an L/D of 2 or less is attainable with today’s manufacturing and design tech-nology. For other bioprocessing systems, such as purifi-cation, filtration, and fermentation having cluster, block, and multiport valves, anL/D of 2 or less is achievable. However, it may not be achievable with certain equip-ment and process configurations as they are currently manufactured. AnL/D of 2 or less is recommended but shall not be construed to be an absolute requirement. The system designer and manufacturer shall make every attempt to eliminate system branches with an L/D greater than 2. It will be the responsibility of the system manufacturer or designer to identify where exceptions exist or where theL/D of 2 or less cannot be met.
An L/D of 2 or less may not be achievable for weir-type valves clamped to tees and certain sizes of close welded point-of-use valves, as shown in
Fig. SD-3.1.2.2-1, illustrations (a), (d), (e), (f), and (g)

精神吗啡

哪位大神来把这个帖子整理一下啊

beiwei5du

通过对制药行业隔膜阀标准尺寸的比对发现：采用DN25规格的两通路隔膜阀与U型弯自动氩弧焊接组合时，可有效满足用水点的3D死角要求；采用DN25阀门与U型弯卡箍连接会造成用点死角超过3D；理论上讲，采用DN20或DN15阀门与U型弯手工焊接也能达到3D标准，但其手工焊接的焊口质量非常不稳定，内窥镜影像质量往往不是很理想，从工程实践角度并不可取。

请问这个如何理解呢????制药行业隔膜阀标准是？？？那么在实际工程中DN25，DN20，DN15隔膜阀仅能通过和U型弯焊接组合，而不能是用卫生卡箍的连接？？？@石头968
第二个问题针对于支管管径为锥状性的，在进行L/D计算时，支管的内径（I.D.）如何进行确定呢？？？

beiwei5du

精神吗啡 发表于 2017-10-28 11:05
哪位大神来把这个帖子整理一下啊

正确认识系统的“死角”
http://101.247.67.17:9011/www.au ... /0/14AE4931-2S8.pdf

beiwei5du

下图为kest连接，NA连接应该也是类似的原理。
http://www.romynox.nl/en/pharma-vessel-connections

YJZHANG

beiwei5du 发表于 2017-10-28 11:23
正确认识系统的“死角”
http://101.247.67.17:9011/www.austar.com.cn/c3pr90ntc0td/uploads/userup/0/ ...

这个网址打不开

佳楠o30

请问你能发一下PDF吗？

等你1

只是看看