请让我当那个倒霉蛋儿，为华海药业洗冤！—纪“烟雾弹文章”发表三周年

孙艳红

作者：谢沐风

导读：2018-08-02，欧盟药品监管机构(EMA)终于对浙江华海药业缬沙坦基因毒性杂质给出结论：基于动物测试，NDMA被归类为可能的人体致癌物质。该物质在一些食品和水中也会出现，但在摄入极低量时不会对人体造成伤害。经评估认为，以每天最高剂量（320mg）服用缬沙坦制剂连续7年，会在每5000名患者中有1例确切发生癌症，这是基于该杂质在华海药业API中的平均检出结果（60ppm）做出的（详见延伸阅读-1）。

感谢EMA严谨的治学态度和实事求是的科学精神。本人解读如下：一个对大（小）鼠有基因毒性的杂质，人体每天服用320mg×60ppm=19.2μg、连续7年，才会有1/5000的患者得癌症。

再引申至我国：经查《缬沙坦胶囊原研药使用说明书》，剂量80mg每日1次，若降压效果不理想，可增至每日160mg或辅以利尿剂。按照上述计算，咱中国人可放心大胆地吃上14~28年，但想必此时主成分并发症和随年龄增长其他疾病（包括其他癌症）都会出现了。

这再次证实了本人3年前提出的“基因毒性杂质是发达国家向非发达国家发射的三枚烟雾弹”观点（还有溶出+杂质，详见延伸阅读-2）。综上所述，在下申请，让我当那个倒霉蛋儿、为国内仿制药龙头企业——华海药业洗冤！因为既然敢于公开发表观点、就要敢于担当。

但也许这个英雄当不成，因为从统计学的肿瘤发病率来看，我国近些年癌症高发，1/5000的概率完全可忽略不计，更何况还需等上7年，如此小概率，已相当于很多专业概念中的本底值和空白值，完全可忽略不计。

本人是在2015年第5期《中国医药工业杂志》发表“再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见”一文时首次提出烟雾弹观点的，经蒲公英微信公众号2015-09-01推送后广为流传；并每每公开讲课时都不厌其烦地讲述，时至“华海药业基因毒性杂质事件”尘埃落定、恰好三年时光。

想必，众人对2014年6月起开始实施的《ICH M7基因毒性杂质指导原则》中的《单个基因毒性杂质可接受摄入量表格》早已耳熟能详，并引入到工作中：

治疗期	≤1月	>1-12月	>1-10年	>10年到终生
日总摄入量（μg/天）	120	20	10	1.5

但在下猜想很多同仁忽略了文中提到的概率问题：所建立的TTC概念（系指表格内数值），一般被认为是非常保守的，因为它牵涉到从给定的50%肿瘤发生率（TD50）简单线性外推到人体的十万分之一发生率，而大多数患癌可能性实际远低于该数值，盖因所设定的数据来自于最敏感物种和最敏感肿瘤部位的TD50数据。

这就是EMA给出“连续服用7年、发生率1/5000，患者并没有直接风险”的原因。由此可见，过去多年，我们奉为圣旨、当作圭臬的ICH指导原则原来竟如此疑神疑鬼、草木皆兵，甚至可以说是专业妄想、人为恫吓（详见延伸阅读-4）。

然而。这枚烟雾弹的威力可真不小：

★国内仿制药龙头企业华海药业被弄得灰头土脸，多次发公告予以澄清。

★公司股票市值跌去几十亿元，可谓“短短几夜回到解放前”。

★国内再次掀起一股基因毒性杂质研究热潮，掘地十尺、追述祖宗八代、唯恐漏检。

★液质-气质高端分析仪器销售又迎来一波行情，国外厂商再次赚得盆满钵满、乐不可支，真是“比军火还军火”。

★更有甚者，某些别有用心的人士和媒体肆意抹黑华海药业、诋毁国产仿制药。

★其他……

以上结构式明确的基因毒性杂质都况且如此，一般性杂质就无需多言了。（详见延伸阅读-5）

再来看看溶出这枚烟雾弹：时至今日，如您还仅按照欧美公开的溶出度试验条件（包括进口质量标准）做到仿制药溶出行为与原研药一致后就去开展人体BE实验，倘若失败，请勿哭泣和悲伤，因为您太固步自封了，相反应严厉自责，因为您“主动”浪费了公司几十万元~几百万元 + N个月研发资源。

总之，艺术无国界，但科学技术是有国界的，专业更具国家利益。由于我国极为悲哀地处于整个产业链最下游——干最脏最累、污染最重的原料药生产和出口（发达国家早在30年前就已金盆洗手），而在制剂上的表现长年以来乏善可陈，故行业话语权完全被发达国家掌控。

所以，今后我们应冷静客观地对待每一个国外发布的《专业观点》、《技术要求》、《指导原则》等，尤行业决策者更不能亦步亦趋、照搬照抄，生搬硬套于国内现状和本土药企，最终阻碍了民族制药业向更高层次的发展。

何时敢于不遵循、具备学术担当了；何时敢于做减法、而非一味地做加法了；何时敢于独立思考后“自行其是、甚至自以为是”了，那就是祖国制药业开始屹立于世界的开始！

【作者声明】

三年前公开发表烟雾弹观点时，颇为战战兢兢，现今依旧如履薄冰、初心不改，不改的是公派赴日进修回国15年来，始终致力于国产仿制药品质提升的心愿与志向。

文中所述观点仅代表个人，不代表所在单位，还请异议者海涵，在此叩谢！

延伸阅读

1）EMA被召回缬沙坦药品审核更新

2）发达国家向非发达国家发射的“三枚烟雾弹”

3）【好文推荐】再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见

4）基因毒性杂质研究升龙记

5）“勿以杂质论英雄”——试论“药物不良反应与杂质基本无关”

6）华海药业缬沙坦原料药检出基因毒性杂质NDMA，市值缩水超过50亿

7）FDA最新元素杂质要求受到质疑（这是第4枚烟雾弹：因为国人只要吃1颗皮蛋、就顶得上一辈子服药带来的金属杂质。还请读者自行遐想第5枚、第6枚……）

dengjianyyy

基因毒性物质需要严格控制肯定是很有必要的，不能按未知杂质鉴定限度为0.1%这种标准来。也不能偏激的说控制基因毒性物质就是某某国家的阴谋。
但是基因毒性物质的限度应该是多少，这个就很值得商榷。就拿NDMA来做例子，这玩意很容易生成，很多食物包括饮用水（消毒后）都会产生，现在定一个0.1ug的日安全剂量，那么就很尴尬了，修改了药品标准，那么食品标准要不要修改？

yimaocong

支持，基因毒性杂质搞得怀疑一切了

无端锦瑟

如此，真好是买入华海股票时机。今年营收80亿不成问题

王小妞

凡是只谈毒性不谈剂量都是耍流氓

一沙一叶

市值缩水很多  

yuansoul

王小妞 发表于 2018-8-15 13:14
凡是只谈毒性不谈剂量都是耍流氓

放桌子 说的。 一类致癌物，与计量无关。

王小妞

yuansoul 发表于 2018-8-15 13:21
放桌子 说的。 一类致癌物，与计量无关。

你信就可以了，我不管他是方桌子还是方板凳！

hongwei2000

一样的东西一样的效果一样的价钱
一家有有毒性杂质一家没有
你吃哪个
除压药吃一辈子的东西
但凡有潜在风险
是不是考虑要规避

yuansoul

hongwei2000 发表于 2018-8-15 13:44
一样的东西一样的效果一样的价钱
一家有有毒性杂质一家没有
你吃哪个

我觉得吧。反正 自然界本来 不存在的，你弄出来，就肯定有问题。

hongwei2000

yuansoul 发表于 2018-8-15 13:52
我觉得吧。反正 自然界本来 不存在的，你弄出来，就肯定有问题。

你好像把化工、原子能、材料学等全部给否定了

yuansoul

hongwei2000 发表于 2018-8-15 14:20
你好像把化工、原子能、材料学等全部给否定了

你可不能这么说。 核能 ，自然界是存在滴。

hongwei2000

yuansoul 发表于 2018-8-15 14:32
你可不能这么说。 核能 ，自然界是存在滴。

没提取、离心
纯度不够

无端锦瑟

一沙一叶 发表于 2018-8-15 13:18
市值缩水很多

不正好是机会啊，我今天就买了

一沙一叶

无端锦瑟 发表于 2018-8-15 14:58
不正好是机会啊，我今天就买了

非常有道理   

fsk2005555

只关注那么点杂质的影响，缺忽略了正常的不良反应，似乎不良反应比这点杂质的影响大多了

yc20160802

即使欧盟药品监管机构(EMA)认为NDMA在摄入极低量时不会对人体造成伤害。但是欧美很多药厂都将涉及NDMA的颉沙坦制剂召回，甚至可能面临患者的集体诉讼。社会的共识就是NDMA不应当出现在药品中。

clq414

我不多说，就看看！

liuqygood2005

支持谢老师！

中药小学生

呵呵，有的时候真的是这样！