我和《实用制药知识与技术解析》 （八） 盛伦武

盛伦武

我和《实用制药知识与技术解析》（八） 盛伦武

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  《实用制药知识与技术解析》出版发行后，找我交流、咨询制药生产中疑难问题处理的，有不少人感到对药液及其产品澄明度质量问题的处理有些棘手。本人直接从事小容量灭菌注射液、普通口服液的生产有10多年的经历，留下了不少的教训。在此，谈几点对解决药液及其产品澄明度质量问题的个人感悟，愿它能对关心此类问题的同行有所裨益。

[size=12.0000pt] 一、原辅料必须符合供制剂生产品种的质量要求。

  1. 注射液的原辅料应选用注射用规格的原辅料；若原辅料只有普通药用规格的，则应对原辅料进行精制处理。方法多采用将原辅料溶解后加入0.2%-0.5%的针用活性炭，冷藏吸附杂质后进行过滤。近年来对活性炭本身杂质能对注射液质量造成影响的报道很多。配制注射液加入活性炭，细颗粒活性炭能透过5um孔径的浅层滤器，需用滤棒类滤器反复压滤15分钟以上，靠深层过滤原理，依靠架桥现象，才逐步截留活性炭颗粒。至于活性炭中所含溶解性杂质，对药液稳定性的影响，是一时难以从澄明度变化情况反映出来的。故对用于配制注射液的原辅料应控制好其质量，尽量避免采用活性炭吸附去除杂质的工艺。

  2. 中药口服液的原料主要为企业自制。因提取、制剂在药企多分属两个不同的车间，均有各自的经济利益。笔者曾几次遇到提取车间为赶任务，随意缩短供口服液配料用的中药提取浓缩液的冷藏沉淀除杂时间，致使提取液中所含树胶、淀粉、鞣质等杂质去除不彻底，配成口服液后，用常规方法（滤布滤纸/板框）很难将药液过滤至澄明度符合要求。有的批次药液即使过滤至澄明度符合要求了，灌入瓶子经灭菌后，很易出现沉淀。即使当时未产生沉淀，但在产品质量保质期内也易产生沉淀。要杜绝这类现象的发生，主要依靠严格把关验收口服液原料提取液的质量。其次，若条件允许，可采用离子交换树脂吸附去除提取液中的有害杂质。

二、制药用水质量必须符合该剂型用水的质量标准

    我国自2005版药典规定注射液用水为纯化水经蒸馏所得水，但同期药典中规定的纯化水之质量标准，其检查方法中没有电导率的检查项目，只有化学试剂检查方法。致使采用此标准以前的时段内，以锅炉蒸汽作水源制备的注射用水，大都含钙、镁离子量较高，而钙镁离子的溶度积常数很低，极易在水中产生浑浊。70年代中期，因采用该法制作的注射用水用于配制注射药液，笔者曾经历了惨痛的教训，所在单位交了数十万元的学费（具体见《实用制药知识与技术解析》书第四章中的相关内容）。

   注射用水的质量主要取决于其原水即纯化水的质量，其次正确操作、使用、保养制水设备，即多效蒸馏水机或压气式蒸馏水机也非常重要。配制注射液的注射液用水若完全符合质量标准，则配制出的药液澄明度，经常规方法过滤，是较容易达到其质量要求的。若在使用中不严格按GMP规范操作，粗心大意，仍可能因水的质量问题，造成产品质量事故。如某药企针剂车间配料组，因焊补搪玻璃配料罐，上下班人员交接不清楚，接班人员误将上一班人员用于冷却搪玻璃罐而接装的自来水，当作注射用水用来配制了某品种注射液，造成近万元的经济损失。

GMP规定口服液配料所用水为纯化水。此前有个别单位为降低生产成本，直接以城市自来水煮沸后配制口服液。虽然一时药液的澄明度能处理至符合要求，但在产品销售后的长时间质量保证期内，很难确保其澄明度不发生变化。毕竟一般城市自来水的电导率比纯化水高达200来倍，其所含杂质容易引起药物发生变化。

三、选对正确的过滤方式和适宜的过滤器材

  1. 药液的过滤方式及主要特点：

   1）加压过滤；速度快，产量高。适用于量大、浓度高药液的粗过滤。需注意的是，加压过滤初期的滤液澄明度质量较差，需经回流复压约15分钟后，在滤器表面形成致密的架桥滤渣层，滤液澄明度才逐步达到较好质量。使用时宜一次性将滤浆加压过滤完，以防中途停压时，滤液回流破坏滤器上形成的滤渣层 ，影响再过滤的滤液澄明度质量。

   2）减压过滤；适用于量少，浓度较低药液的粗滤。操作时易出现压力不稳致滤器上的滤渣层松动，影响滤液澄明度质量的现象。

   3）高位静压过滤；滤液澄明度质量好。但过滤速速慢，适用于量少、浓度不高药液的过滤。

  2. 液体药剂过滤器材的主要特点：

   1）普通滤纸；平均孔径1-7um,使用时宜折叠成多层才能达到过滤效果，常用作板框过滤器的滤材或作滤棒、滤芯的外层包裹。

   2）滤布；宜选用涤纶长纤维材质，其目数越大则孔径越小。常套/夹装在板框压滤机上，用做药液的粗滤。使用时应视药液的浓度、药量的多少选择适宜目数的滤布。

   3）陶土砂芯；易碎，产生脱砂，且清洁处理较麻烦，应淘汰使用。

   4）玻璃滤棒、滤球；易碎，清洁处理较麻烦，滤球过滤面积小，应淘汰使用。

   5）多孔聚乙烯滤棒；强度高，无材质脱落，性能较稳定，耐高温性不强，再生处理较麻烦，可作注射药液的粗过滤或口服药液的精过滤用。

   6）钛滤芯、滤棒；比重较小，强度高，耐腐蚀性强，耐高温，无脱落物。可作为替代陶土砂芯、玻璃滤棒的过滤器，用于注射药液的粗过滤。

   7）筒式微膜过滤器；薄层小孔径，过滤面积大，滤速快，抗腐蚀性强，机械强度高，再生处理和操作使用方便，宜用作注射液的精密过滤。

上述过滤器材的过滤原理主要为筛截留的作用，使大于孔径的颗粒被截留除去。此外，在中药口服液去除颗粒杂质的方法中，高速离心分离也系一种有效方法。采用高速管式离心机，使药液在超过1万r/min的转速下，因强大离心力的作用，药液中的颗粒被截留在转鼓的底部，从而被分离得到澄明的药液。

  3. 滤材滤器与过滤方式的组合参考模式

   1）需灭菌注射药液

    (1)低浓度药液； 滤纸包钛棒加压过滤-→筒式微膜（1.2um）过滤器 --→ 筒式微膜 （0.45um）过滤器

    (2)高浓度药液； 滤纸夹板框加压过滤-→滤纸包钛棒加压过滤--→ 筒式微膜 （0.65um）过滤器

   2）中药口服药液

    （1）高速管式离心机分离--→ 滤纸夹板框加压过滤

    （2）滤布夹板框加压过滤--→ 滤纸包钛棒加压过滤      

四、操作药液过滤及灌药封口的注意事项

  1. 过滤操作

   1）过滤器材必须完好，安装严密，不得有泄漏现象。

   2）粗滤时必须待药液基本澄明后，滤液才可转入后续的精滤。否则用于精滤的过滤器的滤孔会过早被颗粒堵塞，造成滤速严重降低。

   3）粗滤可在药液60℃进行，以增加滤液流速，但精滤应控制药液在室温条件下过滤，以利于澄明度的稳定性。

  2. 灌药封口操作后产品澄明度异常的处理

  （药液经过滤至澄明度符合标准，而制成的产品澄明度出现异常）

  1）产品药液浑浊，点子、纤毛多；可能系瓶子清洗不合要求；或输送药液的管道清洁处理不合要求。而造成瓶子清洗不合要求的原因，则主要有洗瓶水澄明度不合要求；冲洗瓶的压缩空气洁净度不合要求；洗瓶水、气的压力过小等。若是中药注射液产品澄明度出现这类问题，除上述原因影响外，还可能有药液pH控制不当、药液浓度过高、原料中杂质去除不彻底等。

  2）产品药液中有白块；可能是输送药液的乳胶管老化，脱落胶屑。

  3）产品药液中有玻璃屑；可能原因是洗吹瓶子、灌装药液、填充惰性气体时，针管未对正瓶口中心，在进出瓶口时擦刮瓶口，产生玻璃屑带入瓶内；或灌药的玻璃灌注器、活塞严重磨损等。

    有关药液及其产品澄明度质量问题的产生原因、解决办法和预防措施，本人在《实用制药知识与技术解析》书的第七、八章，已作了详尽介绍。希望关心此类问题的同行能仔细看看。 真诚感谢同行朋友的支持帮助，《实用制药知识与技术解析》书即将售完，现所剩无几。没有该书的，可相互借阅，让该书发挥出更多的有益作用。

                                                                             盛伦武  微信号  a130 5416 6040

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