原料药清洁验证限度计算

zxy1205

各位大侠：

现在有点困惑，我们有一个品种，分别先后生产两个中间体，然后经过反应，离心、干燥，精制、干燥，批量10kg以内，其中有部分设备与另一品种共线使用，请问这个情况清洁验证怎么做，限度怎么计算？我现在的想法是选择中共线需要进行清洁验证的设备，但是不是同一目标物，然后每个设备单独计算限度，我觉得没办法按生产线去计算，而且批量很小，请各位大侠指点！

nmsl

可以把共用和不共用的设备分开，挑出共用的几个设备，这几个设备如果残留物质是同一个，那么就考虑这几个设备的累积效应，如果不是，那就单独计算限度。这样的话就会比按整个生产线计算得到的限度要大。不然限度太低，难以达到，检测也不好检测。个人意见，仅供参考

Russell-Cao

两个品种共线还是很好做的，大不了A对B，B对A都做嘛。也可以评估，以共线设备链来说，评估基础就是单个子设备的清洁方法要一致（不一致就乖乖都做吧），然后就是从溶解性（在清洁溶剂中的溶解性），可清洁程度（回顾的形式，采访清场操作人员），毒理数据（半数致死量），可接受日暴露值。选出最具代表性的做就差不多了，当然里面还有很多工作，限度的选择，回收率，取样方式，分析方法确认等等

aiweierjames

可以看看PIC/S指南，里面关于清洁验证有很多可以学习的

人心糊涂。

清洁验证是一个系统，你要考虑设备、工艺、临床数据、药理数据、取样分析、微生物等等
而且你这是共线，专家凭什么认可你按设备来单独计算限度。前工序/设备交叉污染如何证明
残留限度计算原则，最低日治疗量千分之一

zxy1205

zhangyahua 发表于 2019-1-25 08:57
两个品种共线还是很好做的，大不了A对B，B对A都做嘛。也可以评估，以共线设备链来说，评估基础就是单个子设 ...

我理解您的意思是，从溶解性、毒性等数据，评估出如A作为目标物，就选择A对B;
1）请问清洁方法一致具体是指？用相同的清洗剂？是指清洗操作的步骤和量、时间的控制上都要一致吗？2）我们是有9个设备共线，其中有两个物质，这个怎么计算限度？
3）批量的话我想问是以第一个设备主要物料的投料量计，还是产出批量？

感谢，期待您的回复，

Russell-Cao

zxy1205 发表于 2019-1-25 11:11
我理解您的意思是，从溶解性、毒性等数据，评估出如A作为目标物，就选择A对B;
1）请问清洁方法一致具体 ...

（1）清洁方法一致（和你所描述的差不多） 这当中也包括所用清洁溶剂需一致（2）一个产品不止一种活性成分，可以对其所有活性成分都定限度并在验证中检测残留，也可以在不同活性成分中确定最差条件。（3）批量的话以最差条件带入，如是做A对B的影响，A以最大量计算，B以最小量计算。

zxy1205

zhangyahua 发表于 2019-1-25 11:31
（1）清洁方法一致（和你所描述的差不多） 这当中也包括所用清洁溶剂需一致（2）一个产品不止一种活性成 ...

按您说的，那双锥和反应罐的清洗方法肯定不一致了；
还有你说两个活性成分，可以选择最差条件的那个做，那限度计算要把所有的设备的面积都加到一起（包括两个活性成分接触的设备）？会有这种情况，如果不是最差条件的活性成分接触的设备，我怎么检测？还是最差条件选择的时候就包括了另一活性成分接触的设备也不是最差条件。

期待回复哈

Russell-Cao

zxy1205 发表于 2019-1-25 13:44
按您说的，那双锥和反应罐的清洗方法肯定不一致了；
还有你说两个活性成分，可以选择最差条件的那个做， ...

第一点你理解错了，就好比生产几个品种的共用设备反应釜，针对各产品生产结束后的反应釜清洁方法需保持一致。
对的，你的共线产品要按共线生产设备链来计算限度，不是按单个设备单独拎出来。
论坛里搜搜PDA TR29以及APIC清洁验证指南，这两个不错，多看几遍

Russell-Cao

zxy1205 发表于 2019-1-25 13:44
按您说的，那双锥和反应罐的清洗方法肯定不一致了；
还有你说两个活性成分，可以选择最差条件的那个做， ...

第一点你理解错了，就好比生产几个品种的共用设备反应釜，针对各产品生产结束后的反应釜清洁方法需保持一致。
对的，你的共线产品要按共线生产设备链来计算限度，不是按单个设备单独拎出来。
论坛里搜搜PDA TR29以及APIC清洁验证指南，这两个不错，多看几遍

zxy1205

zhangyahua 发表于 2019-1-25 14:26
第一点你理解错了，就好比生产几个品种的共用设备反应釜，针对各产品生产结束后的反应釜清洁方法需保持一 ...

对不同品种，同一设备的清洗方法需一致，但比如说设备链中，不同的设备或相同的设备，不也可以选择最差条件来验证吗？但是不同设备因为体积或结构的差异，清洁方法能说是一致的吗？我看了APIC的指南，很多细节情况没太理解，它里面就说了最差条件的选择要清洁工艺一致，

zhang19992000

基本都是限度太低，不好检测

zxy1205

nmsl 发表于 2019-1-25 09:30
可以把共用和不共用的设备分开，挑出共用的几个设备，这几个设备如果残留物质是同一个，那么就考虑这几个设 ...

请问累积效应怎么理解？

wsx

活性物质残留，通常都是针对共线而言的，专线就不存在活性物质残留。

既然是共线生产，当然需要对所有共线设备进行统一的考虑，不是单个的设备。至于清洗方法，不同的设备最好一致，不一致也可以，按照SOP清洗后取样，不影响限度的计算。清洁验证活性物质残留限度的计算，建立在这样的假设：所有允许残留均匀分布在公用设备的接触物料的所有表面。

nmsl

zxy1205 发表于 2019-2-15 10:41
请问累积效应怎么理解？

楼下已经提到了，就是说假设有AB两个设备，XY两个产品都用到了，X残留到Y的限度是100，那么均匀分摊到AB两个设备就是每个设备的限度都是50，而不是A100，B也100

zxy1205

nmsl 发表于 2019-2-15 13:15
楼下已经提到了，就是说假设有AB两个设备，XY两个产品都用到了，X残留到Y的限度是100，那么均匀分摊到AB ...

那除了共线的设备，其他专线的设备我可以考虑按单个设备计算限度了是吗？比如粉碎机、混合机

zxy1205

反应        10#不锈钢反应罐   80L        专用
过滤        3#离心机                专用
浓缩        5#搪瓷反应罐   50L        专用
酸化        2#搪瓷反应釜   100L        专用
过滤        3#离心机                共线
碱化        3#搪瓷反应罐   100L        专用
离心        1#离心机                专用
溶解        5#搪瓷反应罐  50L        专用
脱水        7#搪瓷反应罐  50L        专用
浓缩        10#不锈钢反应罐80L        专用
结晶        10#不锈钢反应罐80L        专用
离心        1#离心机                专用
干燥        真空干燥箱              专用

请问这个工序怎么做清洁验证，批量几公斤？请多指教

zxy1205

请各位请教！

52zhb

zxy1205 发表于 2019-2-15 17:17
反应        10#不锈钢反应罐   80L        专用
过滤        3#离心机                专用
浓缩        5#搪瓷反应罐   50L        专用

选共线的离心机

824030007

zxy1205 发表于 2019-2-15 17:17
反应        10#不锈钢反应罐   80L        专用
过滤        3#离心机                专用
浓缩        5#搪瓷反应罐   50L        专用

专用设备可以不用做计算，考虑离心机