定义：
PLC：
Program Logic Controller 可编程逻辑控制器
HMI：
Human Machine Interface 人机交互界面-触摸屏
SCADA：
Supervisory Control And Data Acquisition即数据采集与监视控制系统
随着监管机构对计算机化系统的关注提升，数据完整性的检查范围将逐步从数据末端QC实验室实验室仪器扩大到数据中段的生产和工程的设备
GMP范围内常见的生产与工程的设备的计算机化系统大多以PLC、HMI、SCADA三类形式存在；例如自动压片机，冻干机，包衣机，纯水制备分配及监控系统，环境监测系统。
相比于先前“数据完整性风暴中心”的QC实验室，生产和工程的计算机化系统更普遍存在着：系统老旧（如仍使用Windows XP），单机版系统多，流程中部件单元多，无数据备份和详细审计追踪，权限隔离不清，数据配置可被非法修改删除等问题。
检查缺陷
2018年5月24日签发的FDA 483（FEI 编号 3008565058）中就提及了生产设备数据完整性相关的缺陷：检查发现，针对数据完整性：
（公司内）计算机化系统缺乏合适的管控手段来确保生产和控制的主数据和记录（master production and control records）仅仅能够被授权人士来修改。
特别指出，贵公司的生产设备不符合21 CFR Part 11：
现阶段，有XX个单机版生产设备未能配置合适的HMI/PLC/SCADA系统，因此它们缺少带时间戳的审计追踪，数据管理，报警管理，记录归档与恢复等功能；
现阶段，有XX个单机版设备有内置的HMI，但是这些HMI缺少带时间戳的审计追踪，数据管理，报警管理，记录归档与恢复等功能；
现阶段，有XX个单机版设备有内置的SCADA，但是这些SCADA缺少带时间戳的审计追踪，数据管理，报警管理，记录归档与恢复等功能；这些设备仅仅可以打印针对CPP（关键过程参数）的实时审计追踪报告用以核对填写BMR（批次生产记录）。
典型的PLC/HMI/SCADA – 系统架构
典型的PLC/HMI/SCADA – 数据流
图2. 典型自动化生产工程系统的数据流示意图[1]
结合图1和图2，在典型的自动化生产和工程系统中：
数据流是：设备持续运行→PLC采集于设备→PLC短暂数据→ HMI（单机版）短暂数据→ SCADA（集成版）存储数据
21 CFR Part 211.68(b) 与 EU Annex 11 p5 都明确要求：为确保数据完整性，计算机化系统的数据，记录或者其他信息，其输入和输出都必需检查确认其准确性。 ′为满足上述期望，（企业）需要定期验证确认计算机化系统的软硬件以及接口，来确保直接来源设备的数据的准确性和可靠性（TGA，Code of GMP,2013）。
典型的PLC/HMI/SCADA – 数据管控措施
如下图2所示，为确保数据完整性，在整个数据流过程：
首先，需要受管控（如前文提到的带时间戳的审计追踪）的CGMP 电子数据是指该数据最终保存时间必需是执行CGMP操作同一时间，所以PLC Transient 短暂数据不是，而SCADA中的Saved Data 是CGMP电子数据（21 CFR 211.100（b））。
SCADA上存储的CGMP电子数据完整性需要带时间戳的审计追踪，数据管理，报警管理，记录归档与恢复等数据管控措施（ EU Annex 11 ）。
PLC和HMI上的临时短暂数据完整性则需要基于IT基础设施确认（GAMP5：IT Infrastructure qualification）,设备校验，I/O准确性测试（EU Annex 15）.
建议的措施
设备+PLC+HMI（单机）+SCADA（集成）
SCADA数据为CGMP E-data；需计算机化系统验证 功能包括如用户管理，权限隔离，带时间戳的审计追踪，数据管理，产生报告，报警管理，记录归档与恢复等
设备+PLC+HMI（最终数据存储）
1.HMI 数据为CGMP E-data；需计算机化系统验证 功能包括如用户管理，权限隔离，带时间戳的审计追踪，数据管理，产生报告，报警管理，记录归档与恢复等
2.如果受限于性能，上述审计追踪，数据备份，权限功能实现不了，临时措施可以以流程控制-操作日志本+纸质报告+签字，长期来看，对重要设备需要做CSV技术升级改造（MES or SCADA）。
纯设备/外加自控PLC
1.启用前设备确认，生产中参数有记录，任何修改有流程控制
2.周期性校验传感器和参数设置
3.Time Stamp - 生产区设置时钟，定期校验，操作员写批次记录时实时记录
1. 不要删除或篡改试验数据
实验室操作中的数据完整性在cGMP中被解释为“实验室数据应包括所有必要试验中获得的完整数据，这些数据能够保证试验遵守既定的规范与标准”。FDA最近的警告信表明，这一基本原则还没有被遵守。检查结果包括：
ž
“检查员观察到2台用于测试无菌的仪器在审计追踪上至少删除了6个实验结果。该系统允许操作员删除文件”，且“经鉴定共删除了25个的实验结果”。
ž“这些试验的审计追踪包括‘删除结果集（result set）’的信息，但是这2个事件未被记录在这些批药品的分析包（analytical packages）中，也没有经过质量部门的审查或调查。”
ž“你的分析员无法恢复所要求的数据，并对删除旧数据是为新数据腾出空间做出解释。”
对实验室操作进行现场审计是确保合规性的最有效方法。基本的GDP审计非常重要，因为这是CGMP的基本原则。
ž“检查员发现，您已经从独立计算机中删除了整个色谱序列和个别注射结果。”
ž“检查员观察到许多非对照的空白副本以及部分完成的cGMP表格副本（例如：环境监测记录、OOS（Out of Specification，不合格）调查表、水质测试表和洁净室进出日志），这些副本显示您并没有进行质量问责或监督。”
ž“检查员在建筑物后面发现了大量的垃圾袋。垃圾袋中含有破损的原始实验室和生产记录，包括分析测试报告、水质检测报告和样本笔记本。”
ž“检查员记录了公司员工在没有适当控制和适当程序的情况下，使用碎纸机销毁了关键的实验室和生产记录。销毁的文件包括高效液相色谱（HPLC）色谱图和部分完成的OOS调查表。”
ž“检查员在垃圾箱中观察到破损的、部分完整的QA签名校准记录，并观察到QA在没有记录身份或销毁原因的情况下撕碎文件。”
2. 不隐藏不良的检验结果
必须有保证操作试验和/或试验结果不被篡改的质量体系和控制措施，包括（但不限于）验证、资格鉴定和人员培训。最近的FDA警告信表明，这一基本原则还没有被遵守。检查结果如下：
ž“检查员发现，您经常重复检测样品，直到获得合格的结果。”
ž“您的原始数据显示结果未通过，但报告的数据却显示已通过。”
ž“手动重新调整色谱图，隐藏了相关色谱峰的存在。您的实验室设置了积分参数（integration parameters），以便从积分中忽略此峰。”
ž“您永久删除了前5个样品进样。然后，重命名了最后两次进样并报告其符合规格。”
ž“您的分析员告诉检查员，实验室的做法是执行比标准操作程序要求更多的进样，然后删除不良结果，以确保通过系统适用性结果。”
ž“贵公司只报告重复分析的合格结果。”
ž“在第一组序列中产生的19个色谱图中没有一个被保留并可供查看。只有第二组色谱图被保留并据此实施批放行。”
“在没有科学依据的前提下进行重复分析，直到获得合格的结果”，且“依靠这些被操纵的实验结果和不完整的记录来进行批放行”。
3. 了解并审查审计追踪
虽然据说FDA正在重新审核21 CFR“适用于所有FDA监管产品的第11部分”，但是对实验室中连接计算机设备的合规使用进行审计追踪仍然非常重要，因为它提供了符合GDP和cGMP规定的证据。令人惊讶的是，当前审计追踪仍然十分的混乱；它可能被简单地理解为“一个记录的‘谁、什么时候、为什么、做什么’的时间表”。对于连接计算机的实验室设备，审计追踪是指“一个安全的、由计算机生成的、带时间戳的电子记录，并允许创建、修改或删除电子记录相关的事件过程”。最近的FDA警告信表明，这一基本原则还没有被遵守。主要包括：
ž“分析员操纵和删除了审计追踪。”
ž“分析员删除了从2015年9月15日至2016年4月24日气相色谱设备＃YQ-07-10中的审计追踪，并永久性删除了从2015年11月6日至13日的审计追踪。另外，我们的检查员观察到，您的质量控制经理和副经理对所有计算机系统拥有完全的管理权限，这使他们能够操纵数据并关闭审计追踪。”
ž“审计追踪显示该实验您做了两次。”
ž“我们对审计追踪数据的审查显示，您的分析员操纵了高效液相色谱（HPLC）系统上的日期/时间设置。在检查过程中，您的分析员承认因未记录数据而重置时间并进行重复分析。”
ž“检查员观察到您的Empower 3系统审计追踪显示了许多‘项目完整性失败’信息，表明分析实验结果中缺少进样。例如，没有为最初的实验运行提供色谱图。这个实验的数据包清楚地表明初始操作丢失，但质量部门却没有调查此事件。”
审计追踪功能在连接计算机的实验室设备中很常见，但必须进行适当的启用、配置和管理。同时必须进行充分的限制/验证，包括程序和操作员培训，以确保实验室操作符合cGMP和GDP要求。
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发表于 2019-10-13 19:50:48
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