原料药中亚硝胺类杂质及其他基因毒性杂质风险评估？

fosdoy · 发表于 2020-1-11 11:14:22

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根据欧盟EDQM要求，所有CEP的产品均需进行NDMA\NDEA等亚硝胺类杂质及其他基因毒性杂质风险评估。但是按照ICH M7(R1)中的说明，不适用于发酵产品，那么请问各位高手，对于一款抗生素发酵产品，进行原料药中亚硝胺类杂质及其他基因毒性杂质风险评估评估时，生产部门怎么说明，毕竟发酵的过程是一个复杂的生物化学反应，无法分析所有步骤。

附部分资料：

鉴于在已上市的缬沙坦、雷尼替丁等药品中发现存在检出微量的N-亚硝基二甲胺(NDMA)和N-亚硝基二乙胺(NDEA) 杂质的风险，根据世界卫生组织国际癌症研究机构致癌物清单，NDMA和NDEA均属于2A类致癌物质，即对人类致癌性证据有限，但对实验动物致癌性证据充分的物质。同时，亚硝胺类化合物属于ICH M7指南中明确提出的具有较高致癌性（“关注队列”）的物质，因此该类化合物应在药品中予以严格控制。目前美国和欧盟的药品监管机构已陆续发布公告，对不同供应商的原料药采取风险控制措施。

根据ECA公布的目前确定的亚硝胺杂质的潜在来源：
1. 在仲、叔胺或季铵盐存在的条件下，在同一加工步骤或不同加工步骤（如果可能发生残留）中使用亚硝酸钠（NaNO2）或其他亚硝化剂。
2. 在同一加工步骤或不同加工步骤（如果可能发生残留）中，将亚硝酸钠（NaNO2）或其他亚硝化剂与易降解为仲胺或叔胺的试剂，溶剂和催化剂结合使用。
3. 在API生产过程中使用受污染的原材料（例如溶剂，试剂和催化剂）。
4. 使用回收的物料（例如溶剂，试剂和催化剂），包括外包给第三方回收，这些第三方不知道他们正在处理的物料的内容，并在非专用设备中进行的常规回收过程。
5. 使用供应商提供的受污染的起始物料和中间体，这些物料和中间体的使用可能会导致亚硝胺形成（在评估过程中，若有必要应向供应商索要物料和中间体是否存在亚硝胺杂质的评估报告）。
6. 在同一条生产线上进行不同工艺并且由于与操作员相关的错误（例如相分离不充分）而造成的交叉污染。
7. 起始物料、中间体和药物的降解过程，包括固有反应以及亚硝酸钠（NaNO2）或其他亚硝化剂的残留而引起的降解过程。在成品配制或存储过程中也可能发生这种情况。
8. 使用某些包装材料。一些上市许可持有人已在泡罩中存储的成品中发现了到亚硝胺污染。上市许可持有人认为包含硝化纤维印刷底漆的盖箔可能会与印刷油墨中的胺反应生成亚硝胺，在某些包装工艺条件下，亚硝胺会转移到产品中。

syhorchid · 发表于 2020-1-11 12:36:58

谢谢分享

lpkiqsc · 发表于 2020-1-11 13:22:22

路过学习一下，有大佬解答？

最亮的星 · 发表于 2020-2-18 14:40:06

有没有大佬可以解答一下，作为发酵类原料药企业，急需相关知识

machachong · 发表于 2020-7-27 19:42:07

感谢分享，学习了

scslk0045 · 发表于 2020-10-27 17:01:07

谢谢分享！

zss0928 · 发表于 2021-3-19 10:58:10

谢谢分享。

SIRZHE · 发表于 2021-3-19 11:13:05

反正我们也是发酵类抗生素，以按照要求进行风险评估

果粒橙12 · 发表于 2023-4-26 11:29:56

SIRZHE 发表于 2021-3-19 11:13
反正我们也是发酵类抗生素，以按照要求进行风险评估

可否分享一下模板框架。

yswhhhhha · 发表于 2023-6-30 13:43:59

谢谢分享！！！！

[风险管理] 原料药中亚硝胺类杂质及其他基因毒性杂质风险评估？

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