清洁验证还是清洁确认？

tpqzerking01

各位大佬，请教关于清洁验证的问题。
本公司做单抗，去年已经完成了产品A的清洁验证，现在A生产完之后，轮换生产B/C/D，B/C/D并没有做清洁验证，
B/C/D目前还是临床阶段产品，A计划申报上市，那么A生产完之后，轮换生产B/C/D的时候，是否还需要做
清洁确认？
前提条件:A产品清洁验证之前，已经对A/B/C/D进行了风险评估，A/B/C/D生产时设备共用，但层析柱专用，评估得出了结论是
A产品最难清洗（蛋白含量最大），并且限度计算也已经考虑了A/B/C/D各种轮换生产的16种组合。

1 生产部一致认为，即使认为评估了A为最差目标产品，那么也只能证明A生产完之后不会对B/C/D有影响，但是无法确认
生产完B后不会对C/D造成影响，因此，仍需要做转产清洁确认，只要有转产，就需要做清洁确认。因为如果确认后不合格，就
需要再次清洁后，才能生产下一个产品。
其他生物制品企业大家都是这样做的。

2 验证部认为，选择A作为目标产品，就是A/B/C/D中的worst case，且共用设备都是一样，残留限度是A/B/C/D中轮换生产中
最低的，而且清洁确认与清洁验证只做一个就可以了，清洁验证是减少工作量。
清洁验证的目的是确认清洁程序能够持续有效的将活性物质降低到可接受水平，如果A/B/C/D在生产后清洁时严格按照SOP进行，
那么其活性物质是可控的。

大家觉得共线生产的A/B/C/D清洁验证之后，是否还需做清洁确认？

konggejianaka

tpqzerking01 发表于 2020-5-27 09:52
感谢konggejianwjx大佬的回复（你的这个昵称好难打，后面才明白啥意思）
1 评估A的时候，我们已经先 ...

昨天码完字，没发成

结合你之前的回复，目标清洁物的选择评价确实不够充分、全面。

如果最终评价了“毒性/活性”、“溶解性”等，不能区分“好”、“差”，依据浓度/含量确定目标清洁物是不合适的；那就要按产品，每个都要做清洁验证/残留检测。

另外，你这个清洁实际上是有点复杂的：再使用清洁剂后，残留物质发生的变性；变性物质的属性与残留物是不同的，应该研究或评估下，比如“溶解性”“毒性/活性”等基本性质，再做评价才合适。

疑问：有没有数据支持直接用水清洁？如果溶解性可以的话，最好直接用水清洁。简单、高效、低风险。

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GMP 附录11：确认与验证  第四十八条  对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证。每批生产后的清洁确认应当根据本附录的相关要求进行。

wuzi123456

既然清洁验证是基于风险管理的策略执行的，那使用有科学依据的最差条件测试是可行的，所以生产部的担心可以在这里化解。

CCY1

持续关注，期待大佬的回复。我之前做化药，就是验证部的说法，选择最难清洁的产品进行验证。

三方验证绿水

道理是讲得通的，但是实际情况是要做一次确认，去年药监局的老师做培训是这么说的，专家考虑的还是理论风险和实际风险不太一样，不能放心，另外参数放行说了这么多年了，不是还是空谈么

Russell-Cao

必须做确认，针对这种刚放大到生产线上的品种，清洁确认主要是对清洁效果（检测）的确认，清洁验证主要是对你的清洁方法进行确认。  BCD都为临床品种，其设备清洁方法都是草案吧，且从研发放大到生产上，也要考虑生产设备，清洁设备，产品批量等因素，未经过验证的清洁方法，其可操作性可重复性有效性都没经过验证，清洁后的残留是得不到保证的（清洁方法未得到验证，无法对BCD进行评估）。 这里我还有点疑问：ABCD A是最差产品是怎么评估出来的，只考虑楼主所说的蛋白含量最大是不充分的，ABCD共线设备的清洁程序一样吗，溶解性，可清洁性，毒理数据都考虑了吗

117342780

不是做了清洁验证之后，就不要做清洁确认了。通过清洁确认对清洁验证进行回顾，确认清洁操作仍处于验证的状态。

QQ16300361

个人觉得还是需要的，并不是理论上评估A为最差的品种，它都为最差的品种，所以即便是完成了清洁验证，也需要在B,C,D生产完成后开展清洁确认工作进行数据收集和评估。同时，对验证后的清洁程序也应该定期的监测，所以即便是生产A，由于时隔一年，也建议开展一次清洁确认工作，确保清洁程序仍然有效。

LanBo

既然清洁验证考虑了所有共线产品的最差条件，那不做，问题不大

konggejianaka

1、要看看目标清洁物评估的合理性和全面性。评估A为最难清洁产品，除了溶解性外是否还考了毒性/活性？
1.1 如评估是全面的，仅做A的清洁验证是可以的。
1.2 如其他产品的毒性/活性高于A产品，要根据评比结果，结合毒性/活性开展清洁验证/确认。
2、如果“1”结论没问题，要考虑BCD产品的处方、批量、清洁方法是否固化？
2.1 如已经固化，可以根据生产批次情况，开展清洁验证或残留检测。
2.2 如存在调整完善的情况，应该每批次生生产前评估残留限值，清洁后检测残留。

月光冥想

问题1、研发阶段样品是否能够通过评估而不进行清洁确认。
       如果该条生产线还有其它商业化产品生产，是必须要进行清洁验证/清洁确认。至于为什么做清洁确认而不是清洁验证，个人是因为研发产品它可能在后续会存在工艺的改进和变更和研发产品的不稳定性。所以一般使用清洁确认的方式对清洁方法进行考察。
对于是否选择最差品种进行清洁验证，如果产品为研发产品还是需要每次生产后均进行清洁确认的；如果产品为商业化产品，在进行最差品种的清洁验证同时应考察清洁方法对每个品种的适用性（如：最差品种清洁验证+各品种清洁确认；最差品种清洁验证+某些代表品种的清洁验证；等等...）还是看各公司的考虑。

gezi2480

跟我们目前情况类似，A产品做过清洁验证，BCD没有，我们目前是BCD做清洁确认，但也在想怎么优化和减少工作量，想采用worse case来评估，但个人感觉评估是否充分容易被挑战。
如果产品线已经固定了，最好还是把ABCD放在一起，重新评估重新做个清洁验证。
如果产品线没有最终固定，可能B会被取消，或者还会引入E，那还是单个产品做清洁验证，没做清洁验证的做清洁确认吧，因为你的worse case评估随时会不是worse case。

tpqzerking01

zhangyahua 发表于 2020-5-26 16:14
必须做确认，针对这种刚放大到生产线上的品种，清洁确认主要是对清洁效果（检测）的确认，清洁验证主要是对 ...

感谢大佬的回复，码字不容易。
对于风险评估，我可能没有写清楚，我们是这样做的：
1 产品都是细胞培养蛋白类产品，产品为天然的低毒性，且清洁剂都是NaOH，暴露在强碱条件下会变性降解，
因此失去毒性和药理学活性（进入第2步骤）
2 产品溶解性（产品可移除性，都是易溶，都是蛋白类大分子）（进入第3步骤）
3 蛋白含量（A产品为200mg/ml, B,C,D分别为25，20，25）
因此，A产品明显大于B/C/D，选择A作为目标产品清洁验证。
但生产部还是认为以上评估并不充分？（因为目前来说PDE/ADE/LD50/HBEL这些数据都是没有的）只是通过经验觉得A是最差的，包括仅仅是蛋白含量是最高的不足以说明是最差条件。

关于A/B/C/D共线设备的清洁程序是这样的，生物制药的清洁包括两步：
第一，根据不同产品的工艺规程，先对专用的层析柱（包括填料）进行清洗-此步骤为工艺清洗步骤，每个产品都不太一样。目前B/C/D为临床产品，但是清洁方法都一般已经成熟，基本不会再变动了。
第二，设备的清洁验证，A/B/C/D共用设备的清洁方法都是一样的。

我这样补充，是否充分？

tpqzerking01

gezi2480 发表于 2020-5-27 09:02
跟我们目前情况类似，A产品做过清洁验证，BCD没有，我们目前是BCD做清洁确认，但也在想怎么优化和减少工作 ...

是的，现在最大的问题就在于担心风险评估会被挑战，产品线也不完全固定，取消不会，但是肯定会引入E，所有到时候，肯定需要再重新评估。

tpqzerking01

Empty丶 发表于 2020-5-26 15:46
GMP 附录11：确认与验证  第四十八条  对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品，可采用每批生产后确认清 ...

再对A进行清洁验证之前，我们每批都做清洁确认。
问题是，现在已经做了清洁验证，是否还需要做清洁确认？
因为清洁验证与清洁确认做一种就够了，做两个是最严的，按照高要求做，肯定没有问题。

tpqzerking01

月光冥想 发表于 2020-5-27 08:45
问题1、研发阶段样品是否能够通过评估而不进行清洁确认。
       如果该条生产线还有其它商业化产品生产， ...

大佬的回复还是很有价值和客观的，谢谢！
A是即将商业化的产品，B/C/D确实还属于临床阶段产品，是否会进行工艺改进及变更，都不好说。所以，采用清洁确认的方式来对清洁方法进行考察与定期回顾，是可以说得通的，也是有理由的。

tpqzerking01

117342780 发表于 2020-5-26 16:53
不是做了清洁验证之后，就不要做清洁确认了。通过清洁确认对清洁验证进行回顾，确认清洁操作仍处于验证的状 ...

我们也是计划这样做的，但是生产部门觉得会被挑战，因为他们有的人接受了GMP检查的时候，被有些老师挑战过。

tpqzerking01

konggejianwjx 发表于 2020-5-27 08:28
1、要看看目标清洁物评估的合理性和全面性。评估A为最难清洁产品，除了溶解性外是否还考了毒性/活性？
1.1 ...

感谢konggejianwjx大佬的回复（你的这个昵称好难打，后面才明白啥意思）
1 评估A的时候，我们已经先从毒性、活性、溶解度进行评估，得出A蛋白含量最大（见13楼的回复）
2 都具有无毒性、无活性
3 B/C/D处方都是单抗，主体结构相同，唯一不同的就是辅料各不同，辅料作用是增加稳定性，类似于防腐剂，比如蔗糖等，辅料均无毒无活性。
4 产品线没有完全固化，后续可能还会引入类似的产品E。
大佬的最终结论就是：虽然已经进行了清洁验证，但是基于产品线的不确定性，仍需要做清洁确认？

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tpqzerking01 发表于 2020-5-27 09:31
再对A进行清洁验证之前，我们每批都做清洁确认。
问题是，现在已经做了清洁验证，是否还需要做清洁确认 ...

按照GMP的意思  对于处于研发阶段的药物，每批生产后都要做清洁确认。