干货！最新505(b)(2)新药上市趋势解读

nicolechan

近年来，美国走505(b)(2)途径获批的新药数量不断增加，2002-2016年间，平均每年获批35个505(b)(2)新药，每年最多不超过50个，但2017-2019连续3年，每年都有50个以上药物（63，75和64）通过505(b)(2)途径获批（见附件下图1）。

今年1-6月，FDA共批准NDA/BLA申请70个（具体可见[url=]《[/url]2020年上半年度FDA批准新药汇总》一文），笔者统计发现其中有30个通过505(b)(2)途径获批，笔者进一步对这30个药物进行分类，见下表（总数少于3的分类，因数量少可能导致较大偏差，暂不计算占比）。

类型	分类说明	505(b)(2)数量	总数	占比
Type 1	新分子实体	5	21	24%
Type 2	新活性成分	1	1	-
Type 3	新剂型	9	14	64%
Type 4	新组合	6*	8	75%
Type 5	新配方或新制造商	8	11	73%
Type 7	已上市但未经NDA批准	1	2	-
BLA	生物制品上市申请	2	11	18%
其他	/	1#	1	-

*其中1个NDA兼Type 1，2个NDA兼Type 3

# FDA未给出Procysbi 半胱胺重酒石酸氢盐的分类

从上表中可知，Type 3、Type4和Type 5三个分类中，505(b)(2)途径申报NDA占比分别为64%，75%和73%（具体药物见下表），而Type1走505(b)(2)途径申报NDA占比仅为24%，5个药物分别为PIZENSY（口服乳糖醇），Barhemsys（氨磺必利静脉制剂）、2个Artesunate（青蒿琥酯注射剂）和Nexlizet（bempedoicacid/依折麦布复方药物）。BLA中2个走505(b)(2)途径的药物比较特殊，1个是甘精胰岛素皮下注射剂，另1个是用于诊断显像的锝[<99m>Tc]聚合白蛋白。

分类	英文名	中文名
Type 3    新剂型	Valtoco	地西泮鼻腔喷雾剂
	Twirla	左炔诺孕酮和炔雌二醇的透皮避孕贴片
	Anjeso	美洛昔康注射液
	Triferic avnu	焦磷酸盐柠檬酸铁注射液
	Milprosa	黄体酮阴道给药制剂
	Elyxyb	塞来昔布口服溶液
	Kynmobi	盐酸阿扑吗啡舌下片
Type 3& 4	Phexxi	避孕阴道凝胶
	Gimoti	甲氧氯普胺鼻喷雾剂
Type 1 & 4	Nexlizet	bempedoic acid/依折麦布片剂
Type 4    新组合	Advil Dual Action	布洛芬和对乙酰氨基酚片剂
	Fluorescein sodium; Benoxinate hydrochloride	荧光素钠和盐酸苯诺辛酸滴眼液
	Dolutegravir; Lamivudine; Tenofovir disoproxil fumarate	杜鲁特韦/拉米夫定/替诺福韦口服片剂
Type 5    新配方或新制造商	Bynfezia Pen	醋酸奥曲肽皮下注射剂
	Pemfexy	培美曲塞注射剂
	Romidepsin	罗米地辛静脉注射剂
	Jelmyto	丝裂霉素凝胶
	Emerphed	预混麻黄碱注射剂
	Pemetrexed	培美曲塞注射剂
	Impeklo	丙酸氯倍他索洗剂
	Zilxi	米诺环素局部气雾泡沫剂

1984年美国国会通过了《药品价格竞争和专利期修正案》（Hatch-WaxmanAmendment）在FD&C法案中增加了505(b)(2)和505(j)节。505(j)就是我们所熟知的仿制药ANDA申报途径，要求与参比制剂在活性成分、使用条件、给药途径、剂型、规格额标签一致，并且与参比制剂等效。如果还需要临床研究确认申报药品的安全性和有效性，那么就不能按ANDA申报了。

505(b)(2)的申请资料中需要包括完整的安全性和有效性研究报告，但这些报告中至少有部分信息不是来自申请者的研究，申请者也不能从开展研究方获得引用或使用权。与ANDA相比，505(b)(2)允许申报产品有更大的灵活性，允许以FDA对参比制剂的安全性和/或有效性发现为依据，只需要申报产品具有与所依据的参比制剂相同特性，如，活性成分、剂型、给药途径、规格、适应症或其他适用条件，不需要药物在疗效上与参比制剂一致。当然，因为505(b)(2)不像仿制药那样要求完全一致，申请人需要将申报药物与拟参考的参比制剂进行桥接，如，对比生物利用度，Cmax等，证明以参比制剂安全性和/或有效性发现为依据是科学合理的。而对于申报产品与参比制剂间的差异，申请人就必须有足够的数据来支持了。

另外，值得申请者注意的是，如果在提交505(b)(2)申请前，FDA批准了与申报产品药学等效的药物，那么FDA会拒绝505(b)(2)申请，申报产品只能作为仿制药走505(j)申报途径，如果等效药物在提交505(b)(2)申请后到获批前这段时间内获批，那么该申请还是有机会获批的，并不要求待审的产品撤回和重新提交ANDA。FDA上半年批准的505(b)(2)新药中就有2个这样的案例，Artesunate，以及Pemfexy和Pemetrexed（具体说明可见[url=]《[/url]2020年上半年度FDA批准新药汇总》 ）

下表列出了505(b)(1)、505(b)(2)和505(j)申报途径的关键节点对比。

项目	505(b)(1)	505(b)(2)	505(j)
安全性数据	√	可能需要	-
Pre-IND会议	√	√	-
临床申请(IND)	√	√	-
PK研究	√	√	√
临床试验	√	√	可能需要
Pre-NDA会议	√	√	-
市场专营权	孤儿药(7年)、NCE(5年)、儿科药(加6个月)	新的临床试验(3年)	首仿和挑战专利：180天

FDA上半年批准的505(b)(2)新药的临床优势举例：

Valtoco：地西泮鼻腔喷雾剂，丛集性或急性反复癫痫发作时急性治疗药物，该药获批前，在医疗机构外可用的急性治疗只有直肠给药途径，而鼻喷剂在使用方便性上比起直肠给药那是方便太多了。

Emerphed：首个预混麻黄碱注射剂，无需配混，稀释或混合，节省医护人员时间，同时还减少了制备错误和浪费的可能性。

（我国情况）

2020年7月1日起，我国新版《药品注册管理办法》实施，国家药品监督管理局组织制定了《化学药品注册分类及申报资料要求》，再次明确指出，改良型新药“指在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品”。

2020年6月24日，药品审评中心公开征求《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，对临床优势做进一步说明，“在目标适应症中，对比已有的标准治疗，新药或新的治疗手段可显著提高疗效；或在不降低疗效的同时，显著降低当前用药患者的不良反应，或显著提高患者用药依从性。”“开展必要的临床试验，通常在临床试验中对临床优势进行概念验证，并最终确证。”单纯的为改剂型而改剂型，今后申报被批准的概率必定是可能性很小的。征求意见稿强调了改良型新药临床优势要做概念验证并确证，这无疑是对改良型新药提出了更高的要求和标准。

目前，我国政策法规向创新药倾斜，新医改致力于解决国内医疗水平不高问题，同时完善药品定价机制，导致仿制药的利润空间遭受极大压缩，而开发全新药物靶点和分子的成本和风险又极高，改良型新药在原有药物的药理毒理基础上进行改进，具有研发成本相对低、时间相对短等优势。

随着新《药品注册管理办法》、《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》等政策的颁布，今后临床价值高的药物会因招采和医保支付的激励脱颖而出，而临床无优势、质量不过关的药品则将面临淘汰。我国的改良型新药研发也将进入一个黄金时期，带动我国医药行业提升质量和技术水平。

本文原创自科志康公众号

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