浅析如何筛选API及中间体的经济有效路线

凤箫吟唱凤仙花

制剂中的有效成分--原料药（API），旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，医药中间体是生产原料药的重要原料。药的产生可依赖于中间体定制合成，在合成原料药之后，还要考虑其中试及工业化的大规模生产。往往一个药物可以找到多条工艺路线，在制备公斤级的候选药物和活性成分时，需要筛选高效的API和中间体工艺研发路线，保证药物研发的速度和节省研发费用。

一般来说，根据药物开发的发展阶段，工艺路线一般分为药物筛选初期的应急路线和药物正式开发立项的经济有效路线这2条。应急路线指的是在进行药效评估和化合物的可行性实验的时期，由于时间紧、API和中间体需求量小、开发前景不是很明确，因此只需要在最短的时间以最短的步骤得到目标产物，此时的路线往往不需要考虑收率和成本。而在药物的正式开发立项时期，需要提供大量的产品，开发一条成本低、易于放大生产的最佳路线，即为经济有效路线。

API及中间体经济有效路线的筛选需要注意以下几点：

（1）选择的路线要具备技术可行性

通过中间体定制合成生产出原料药之后，可能后续需要进行原料药的放大生产。放大生产的路线是一项可靠的工艺，可靠的工艺需要有确定的关键参数，包括投料量、加料时间、反应时间、温度、不足量和过量的物料、反应以及后处理的pH 等，所以最好选用具有平顶型的条件，即在一个相对较宽的操作范围内，提供预期质量和收率的产品。有时所选的参数是点式条件，那么在车间生产过程必须严格监控。

美迪西工艺部旨在满足客户对API研发一站式的服务需求，利用丰富药物化学经验，高效率地推动客户的药物研发项目，促使新药流程更早地进入新药临床研究，有效地帮助客户控制新药开发成本。

（2）   选择的路线要有合适可用的设备

路线的选择应优先考虑现有的设备，但是有些特殊反应可能会涉及专有的设备。

（3）   要注意生产路线的专利保护

使用他人专利中描述的原料和工艺的人，都必须依法得到授权，否则会因侵权而被起诉。为了避免帮助竞争对手，一些公司不会透露最优工艺，但是专利提供的一些细节，很可能对开发类似化合物的工艺有帮助。如果药物活性成分的路线及关键中间体被专利保护，我们必须开发新的路线来规避专利保护。

（4）   廉价原料和试剂的长期可用性

避免单一供应商，应确保关键原料、试剂和中间体有多个来源和供应商，除此之外，物料的质量和价格也同样重要。价格取决于市场需求，外包产品的供应商也要可靠。

（5）   汇聚路线的选择

汇聚式反应，意思是把某一中间体拆分为两个或者一个子部分，分别进行合成，最后由子部分得到此中间体。对比线性反应，汇聚式反应会大大提高整个路线的收率，使中间体的使用量减少，降低成本。同时，线性反应中后期的中间体成本高，操作风险大，而汇聚式反应有效的降低了这一缺点。汇聚式反应的缺点是增加了一个或者多个中间体。

（6）   使用压缩的后处理

分离中间体会导致物料损失和增加成本，因此除了关键中间体的纯化外，我们可以适当的压缩避免分离。产品不经过分离直接投入下一步反应，适当的压缩可以大大提高总收率。

（7）   保护基的影响最小化

按照原子经济性的考虑，保护基的引入和去除增加了成本，因此我们要尽量减少保护基的数目。必须使用保护基时，我们应该选择单位摩尔成本较小、并且引入和去除成本尽量少的保护基，同时也要考虑保护基的位阻影响。对比传统化学，酶催化反应可以有效的避免保护基。

（8）   步骤的最小化

设计最短步骤的反应路线或者优化反应过程，多个反应步骤采用一锅法进行。

（9）   避免氧化态的调整

调整化合物的氧化态会大大的增加成本和劳动量，因此化合物处于适当的氧化态有利于合成路线的建立。但是有时为了达到最佳的收率，我们还是要适当的调整氧化态。

（10）  对应专一和立体专一的反应

拆分对应异构体会大大降低产量，因此对应专一和立体专一的反应尽量安排在反应路线前期。

（11）  利用意外发现

注意细节通过意外的发现开发合理有效的工艺，例如，发生在大位阻点的反应可以不使用保护基等。

（12）利用重排反应

重排是高度控制形成小分子的立体化学和区域选择性的关键化学方法。

（12）  共同的末端中间体和关键中间体

药物的末端中间体和关键中间体的表征很重要，工艺研究形成的不同路线，往往在末端和关键中间体汇集。

（13）  终产物和中间体的简单返工

经济有效路线应该包括不合格品的返工程序，一般经过重结晶、打浆、再分离过程，尽量避免柱层析。

（14）  环境影响最小化

减少环境影响变得越来越重要，我们可以通过工艺路线原子经济性、生态效率、三废的数量来衡量其“绿色度”。传统的减少三废的方法是较少溶剂使用、挥发和更好的回收、循环利用溶剂。更为绿色的方法是在源头尽量减少三废使用。

在最后可以采用成本核算来评定最终的API和中间体工艺研发和生产路线，成本估算可以显示出哪类成本对产品贡献大，以及需要在哪里进行优化，包括原辅料成本、合格质量的产品的收率和每公斤产品所需的中间体的总量，还包括产能、处理成本、回收和循环使用原辅料的量，有时需要计算固定支出和人工成本。在此基础上考虑好每条路线的特征，选择可靠的工艺。

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