降血糖功能的肽类药物研发展望

nicolechan

文〡科志康

目前多肽类药物己经被用在不同的治疗领域，如糖尿病、过敏、抗感染、肥胖症、诊断、肿瘤、关节炎和心血管疾病等。相比于传统小分子的化学药物，活性肽药物具有分子量小、结构简单、无免疫源性；作用机制明确、副作用低；合成纯度高，易于合成等独特优势。近几年全球多肽药物市场复合增速在12%以上，市场规模接近200亿美元，高于药物整体市场。据咨询机构Transparency Market Research报告，2020年全球多肽药物市场规模有望达到237亿美元，成为国外各医药公司新药研发的重要方向。医药巨头辉瑞、默克、罗氏、礼来、诺华、赛诺菲、拜耳等大型跨国制药企业近几年也在不断投入对于多肽类药物的研发。目前，全球代表性的多肽药物有利拉鲁肽（liraglutide）、杜拉鲁肽（dulaglutide）、格拉替雷（glatiramer acetate）、亮丙瑞林（leuprorelin acetate）、奥曲肽（octreotide acetate）、戈舍瑞林（goserelin）和艾塞那肽（exenatide）等。

2019年中国糖尿病患病人数约为1.16亿人，中国已成为全球糖尿病患病人数最多的国家。印度（7290万人）和美国（3020万人）分别位居第二、第三。预计到2022年全球糖尿病市场规模将超1240亿美元，市场呈稳步增长态势，市场潜力可期。

糖尿病是一个危险因素多，发病机理复杂，病程伴随终身的慢性疾病。患者的高血糖常常伴发高血压、高血脂和胰岛素抵抗高血压和高血糖经常伴发，同时大概60%的高血压的患者，可能都有血糖的增高或者是糖耐量的异常，所以研发同时具有降血糖和降血压的药物具有比较大的市场。

糖尿病前期以生活方式干预为主，初期用以二甲双胍为代表的口服降糖药控制血糖，当口服降糖药大剂量使用后患者糖化血红蛋白仍超过7后，需使用胰岛素治疗。胰岛素是三线和四线治疗中最重要的部分，也是糖尿病病人的最后一道防线。近年来，DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂药物增速可观。

20世纪80年代，胰高糖素样肽-1（GLP-1）被发现，它具有葡萄糖依赖性的刺激胰岛素的合成和分泌，抑制胰岛B细胞凋亡、抑制胰高糖素分泌等生理作用。GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）由肠道全天释放，并在进餐后水平升高。当血糖浓度正常或升高时，GLP-1和GIP可以增加胰岛素的合成和释。GLP-1和GIP的活性受到二肽基肽酶DPP-IV( DPP-IV )的抑制，DPP-IV可以快速水解肠促胰素，使其失活。抑制DPP-IV的活性，可以减少肠促胰素的降解，从而增加血浆中活性GLP-1和GIP的浓度，促进胰岛素释放，从而降低血糖水平。因而基于DPP-IV抑制的肽类药物也是开发的热点，但目前的研究尚集中在相关功能肽的开发利用，尚未见相关肽类药物上市的报道。现批准的用于糖尿病患者血糖控制的肽类药物大多为GLP-1受体激动剂，现全球上市的GLP-1受体激动有8个，分别为索马鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、利司那肽和贝那鲁肽。就索马鲁肽而言，2型糖尿病患者接受每周1次索马鲁肽注射治疗后的降糖和减重效果明显优于安慰剂、西格列汀、甘精胰岛素U100及缓释艾塞那肽。且杜拉鲁肽、利拉鲁肽、索马鲁泰和艾塞那肽周制剂是能够维持一个星期的长效制剂。但GLP-1受体激动剂存在一些不良反应，一般不影响治疗，如埃塞鲁泰和利拉鲁肽有轻度增加心率的作用。

多肽类药物虽具有独特的优势，但是与小分子化学药物相比也存在不足：多肽的稳定性较差，在体内易被降解，半衰期较短，且现市面上的多肽类药物较多为皮下注射和静脉注射。因而，增强多肽类药物对于胃肠酶的抵抗性，开发更易被患者接受的口服降血糖肽类药物是将来一个好的研究方向。

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