原料药中间体控制问题

wukuiweii

背景：有一个品种，做了好多年了，其中当初上报资料时第一步反应定了一个含量检测的中间体控制，后来这个中控对生产造成了一些麻烦，偶发性不合格，但不合格的样品往下走，却都能得到合格产品，应该是最初的研发做的不充分，相关限度设置的不合理。但一出现问题就得走偏差甚至该批物料报废。
诉求：想把这个中控取消，经实验证明没有问题，这个风险评估如何做？这个变更如何做？
大家多多发表意见，当然我也查看最新的化学药品变更技术指导原则了，得走重大变更，问题是重大变更有些麻烦，想看看大家有没有更好的思路。

晴天骄子

我来说下我的想法：首先既然生产能一直产出合格的偶尔有含量不合格的。这个影响含量的决定性因素是什么？是无机盐？是某一个杂质？还是一些其他的东西。这个需要研发深入研究，不是简单地搞几批含量不合格的生产下去API合格了就能说明问题的。其次找到了影响中间体含量的因素，针对这个因素展开挑战性实验，看看这个因素的极限是到什么程度会对API产生影响。如果这个因素你们发现是一个异构体杂质被分离出去了导致含量下降，后续异构体还能转化为产品，那你们就可以用你们研究的结果提交变更。修订标准。国家局领导之前在长三角分中心的变更会议中讲得非常透彻了。这个变更能不能被批准，取决于你们做的研究是否充分。我能体会原料药企业做研究的，产品根本等不到你研究透彻就得上，后续变更一大堆，工艺还有可能反反复复变，这就是API企业现状。

栀子花白花瓣

这道题我不会 达要夸一下问题描述清楚

txyingxiong

这个估计没有捷径，还是走重大变更吧。
只要数据没问题，应该还是比较好解决的。

轩00cad8ae

就算数据没问题，也是比较麻烦的，走变更，重新工艺验证的吧？

无声断魂

这个估计很难，重大变更，报国家局，推翻最早的注册标准，个人感觉希望渺茫

SIRZHE

也可以从工艺角度找找原因，为啥开发的时候能合格，生产着慢慢就不一定合格了，虽然对最终质量没影响，但是否说明现有的控制已经偏离初始工艺开发了

来自苹果APP客户端

晴天骄子

轩00cad8ae 发表于 2021-6-29 12:31
就算数据没问题，也是比较麻烦的，走变更，重新工艺验证的吧？

这个工艺验证怎么做？故意生产几批含量不合格的中间体然后进行生产API？？？

轩00cad8ae

晴天骄子 发表于 2021-6-29 15:29
这个工艺验证怎么做？故意生产几批含量不合格的中间体然后进行生产API？？？

变更后的控制限度不是放宽了,不需要工艺验证？