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话说中药西管多年，于是拿来主义盛行，不对，抬举了，是无脑抄袭主义。 例如中药的多品种共线生产，就挺可笑的。检查员们一个个都会冠冕堂皇的闻讯一二，也不乏见某某地某某检查提个相关的检查缺陷。而菜鸟们只能唯唯诺诺，还是一脸懵逼的样子，反正你说的对。又有好学者，真心研究一二，搬出某某指南，或者某某舶来品的污染控制策略什么的，不管三七二十一的抄了再说。至于其中足不适履的诸多关隘，那又有什么要紧，削足便是。 更有甚者，搞个什么评估，也拿个风险模板就往上套，也用什么失败模式效果分析工具，人机料法环检六方面分析，看上去颇有架势。抄着抄着自己都信了，检查员们一看，嗯，不错，频频颔首，无非是思维套路： 第一，有报告。不管水平如何，有了就比没有强。 第二，有依据，特别是洋人们都说好的依据； 第三，还真搞了个限度，例如通用的10PPM； 第四，还真检测，实在不好检测的，TOC也是可以的。 看起来，一份完美的评估报告有了，一份靠谱的清洁验证报告也有了，法规要求也对上了、符合了，检查员们也满意了。企业方面也开心了，顺带还似乎收获了一波知识。中药的生产终于在某个局部迈开了大步，靠拢了规范化、靠拢了国际化。看起来走出国门也指日可待了呢。 然而，在笔者看来，一条歪门邪道正在披上外衣伪装成金光大道，并准备把中药制药业的从业者引入歧途。这里面的理论本质上，西化的一些东西就不全盘适用于中药，所以用歪了，那就是歪门邪道。有一句名言是：“师夷长技以制夷。”学东西也需要长个脑子，抓住核心本质。如果对化药的清洁验证研究不够透彻，就照猫画虎，最终免不了贻笑大方；而且白白浪费资源。最可怕的是，以讹传讹，就此奉为正途，那就真是呲了狗了。有鉴于此，笔者试试正本清源一二，希冀有所助益。 多产品共线评估或者清洁验证，本质上是为了保证安全性。因此核心是活性成分或者降解的杂质的残留控制（当然关于杂质影响安全性这事，谢沐风老师会迫不及待的跳出来）。而化药因其制备理论的差异性，多是纯体化合物，所以有实施清洁验证必要性，但是这个必要性，本身也存在很多质疑，例如口服制剂的滥用、例如限度的一再收紧。BTW，质疑是认真学习的必备表象之一。 纵观国内外有关的药害事件，印象中，其实，多是注射剂，或者是高活性高毒性有关的。所以从这个角度来看，其实业内也不乏质疑清洁验证滥用或者误用的声音。从国外发布的法规等来看，很多工具其实是起源于注射剂或者无菌制剂的质量控制。有心的可以去了解一二。所以某种程度来说，化药这帮洋人，其实也在稀里糊涂的滥用工具至口服制剂等方面。说起来也是好笑，国内那些不学无术的检查员或者伪专家们，其实可以有个心理安慰了，毕竟，你们的洋人师傅里也有不少这种货色嘛！ 所以，蒲公英曾经有个伙计在某个帖子里，讲了个笑话，可以用产品生产来进行清洁。这句话有点绕。大白话可能就是，万一，你家A产品很毒，B产品又量小，那怎么办呢？找个量大管饱的C产品跟在A后面生产就好。这种做法，检查是挑不出来刺的。相反，某企业认真评估多产品共线后，认为都很安全，无需清洁验证，但是却不免要被检查员挑三拣四的苛责一番。 所以我们得出第一个结论，其实，大部分的口服制剂（或者包括外用这些低风险给药路径）生产，清洁验证止步于目测（注：指南里给出了目测大致对应的限度，其实低于大多数残留限度要求），就已足够了。除非少数高活性高致敏性的产品。 至于限度一再收紧的问题，笔者觉得也是扯淡，我们查阅相关的指南，可知，其基于的是药理毒理数据，但是在公式里，又加了安全校正因子。这因子一般直接就整了个1000倍，说它严格倒也不错吧，呵呵。但是从药物给药途经来看的话，口服的胃肠屏障效应，和注射直接起效还是差异很大的。所以，直接用这限度，合适？洋人们可能都要反思一二吧？ 回到中药来说，首先受限于先天差异，那么复杂的成分，你做共线评估，这不是个笑话吗？盯着质量标准里那几个成分去评估，真是掩耳盗铃还理直气壮了？这种报告，洋人专家们谁信啊？就自己关起门来自嗨？能不能别丢人现眼了？ 所以本质上，中药注射剂穷途末路，是注定的。这都不是清洁验证的事，是本身的成分无法保证安全性。当然了，少数的中药注射剂就别和我抠字眼了，那不是本文主题。所以我们接下来不谈注射剂，毕竟，国家现在引导中药发展，都在聚焦于口服或者外用路径的给药。 所以回到安全性来说，中药是有个误区，总是喜欢基于来源的天然，就老是夸大其词自己的安全性。这不对！但是辩证来看，有其可取性。毕竟不是高纯度的单一化合物剑走偏锋，效用明显副作用也明显；中药的多成分复杂之后，还是很有太极浑圆的架势，貌似效用温吞水，但是似乎也不容易吃死人。抠长期用药造成肝肾损伤的，先别打岔，那确实挺无知的...... 中药也有自己的安全性理论，那歌里唱的“十八反十九畏”，以及某些剧毒药材来源的，例如砒霜总知道的吧？这些需要在共线评估里着重关注。而这些毒性成分也相对明确，也满足作为指标物的要求。指标物要有代表性，因此这些部分学人家西药那些清洁验证，有其可取之处。 指标物的另一个特征是清洁难度。这也同时再次佐证了中药清洁验证是个笑话。中药的制备方法，基本决定了其高度易清洁的特性，不是水溶就是醇溶的，那需要像化药操心那么多，动不动就有那种天煞孤星一般的啥都不好溶成分。话说，这个好溶解这事，其实也和中药的变更放宽有很大关系，这个以后再说...... 所以从综合来看，又好清洁，又罕有对安全性造成重大威胁的成分，中药有个P的清洁验证必要。目测目测就行了！纯为验证而验证，呵呵，这里面不得不感慨某些不良检查员的煽风点火，好好做个人吧！有些风气，就这么搞坏了。 保持独立思考，追寻事物本质，好好学习天天向上！至少，别贻笑大方嘛！
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发表于 2021-8-20 14:21:39
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