关于杂质的限量检查和限度检查的区别

樱木

最近学习到杂质分析这一块。
药典的方法确认这一块讲到杂质分析分为定量和限度。搞不清定量和限度是如何区分的。然后看到通则0800限量检查法，认为限量就是限度检查法。
网上搜了一些关于定量、限度和限量的说法。
限度检查（Limit Test）亦称限量检查，药物在不影响疗效和不发生毒性的原则下，可以允许有一定限量的杂质存在，这样既可以保证药物质量，又便于生产和贮藏。杂质限量是指药物中所含杂质的最大容许量，通常用百分之几或百万分之几来表示。进行限度检查时，一般是将一定量与被检杂质相同的纯品或对照品配成标准溶液，与一定量药物供试溶液在相同条件下进行试验，比较试验结果，从而确定杂质含量是否超过规定。

定量检测分析：quantitativeanalysis测定物质中有关组分的含量或检测原料和成品的纯度。要具体量值。

半定量检测分析：semi-quantitative analysis对某些分析准确度要求不高，但要求简便快速而有一定数量级的结果的试样，以及在定性分析中，除需要给出试样中存在哪些元素外，还需要指出其大致含量，就采用半定量分析法。分析结果可以某元素是主要、大量、中量、少量、微量和痕量来报告。不用具体的量值。
是否可以理解成限度检查就是限量检查，没有具体结果值，需要进行比较得出结果。定量会出具具体的结果值。半定量没有准确值，有体现被测样品大致水平的值（主要、大量、中量、少量、微量和痕量）。
但是，又查到资料说的是药典规定的杂质检查主要为限量检查。检查时，一般不需测出杂质的准确含量，只要杂质的含量控制在限量范围内，即为合格。药物中杂质的限量控制有三种方法：对照法、灵敏度法和比较法。
（1）对照法系取一定量被测杂质的纯物质或对照品配成标准溶液，与一定量供试品配成的供试液经同样处理后，比较二者的反应结果，从而确定所含杂质是否超过限量规定。使用此类方法时，需注意平行原则，供试品溶液和标准溶液应在完全相同的条件下反应，如加入的试剂、反应的温度、放置的时间等均应相同。只有这样，反应的结果才有可比性。
（2）灵敏度法即在供试品溶液中加入试剂，在一定条件下反应，观察有无正反应出现，以不出现正反应为合格，即以该检测条件下反应的灵敏度来控制杂质限量。如纯化水中氯化物的检查是在50ml样品中加入稀硝酸和硝酸银试液，不得发生浑浊。本法不需对照品。
（3）比较法是对某些测定数值（如pH值、炽灼残渣量、干燥失重量、吸收度等）要求不得超过其限量值或范围。如注射用青霉素钠在105℃干燥减失重量不得过1.0%。本法不需对照品。）
对照法与我之前的杂质限度检查一样。灵敏度法不需要对照，能观察到反应，怎么判断这个反应就是你要的限度，或者说这个反应就是判定能不能检测出样品中有或者没有待测杂质，检出就是该杂质的限度。比较法就是有测定的具体数值，跟定量又有何区别。
还望各位大神能够帮我解答这些疑惑。要是能够找到权威的出处就更好了。谢谢耐心阅读，水平有限，不知道能否表达清楚，还请不吝赐教！

大呆子

@歪把子

你来回答一下

歪说歪有李

首先，先从方法的成立性上讲，此时应参考药典或者ICH。药典 通用技术要求 9101 （在2020版 四部 481页）有方法学验证的项目表对比可以发现：在杂质测定中，分限度和限量两种分析方法类型。
后者只需要进行专属性、检测限、耐用性的方法验证；前者除中间精密度、定量限根据情况决定外，其他指标都要验证。
简单说就是，从检验操作的角度讲：
限量方法简单便捷，易于上手，仅需要基础的培训一般能掌握并给出是否符合的结论（方法学有检测限）。
限度方法稍微复杂一些可能要用到精密分析仪器或者样品前处理比较繁琐，但能给出量值数据（有检测限、定量限等）

从专业研究的角度看，建议你读一下  国家药品标准工作手册  第四版  
下面内容为OCR复制，个别字符可能错误。

157页
国家药品标准（化学药品）有关物质检查指导细则
药品活性成分或处方成分之外的化学物质统称为杂质。杂质从化学上可分为有机杂质和无机杂质。
有机杂质从来源上还可分为原辅料来源、生产过程产生和贮存过程产生。原辅料来源杂质一是化学合
成用原料中的杂质，如原料、试剂、催化剂、中间体、副产物等； 二是发酵制药的培养基、底物、微生物
或细胞代谢产物、细胞残留物等； 三是动植物提取的细胞残留物、农药残留、直金屈等。制剂生产过程产
生的杂质主要是处方各成分间相互作用及其降解产生的杂质等。贮存过程产生的杂质主要是药物或辅料降
解、药物或辅料同包材相互作用产生的杂质等。生产或贮存中转换的非目标晶型有时也作为杂质进行控制。
有机杂质又可分为挥发性杂质和非挥发性杂质，挥发性杂质主要包括残留溶媒、挥发性有机物质等。
无机杂质主要是无机盐和重金屈，如硫酸盐、氯化物、铅、镐、采、碑等。
与原辅料、工艺或稳定性相关的杂质称为有关物质。本细则所指有关物质是指除无机杂质、残留溶媒、
晶型杂质以及掺人或污染的外源性物质以外的杂质。下文所述的杂质即是指有关物质。
一般情况下，原料药与制剂均应控制有关物质，特别是原料药与注射剂。凡具有毒性、药效活性低的
主成分类似物、无活性的光学异构体、明确的共生副产物、明确的信号杂质以及明确的降解产物均应当作
为特定杂质进行单独定量控制。
药品标准中有关物质检查项的建立，应当考察不同企业、不同处方工艺、不同合成用原料、中间品和
不同贮存时间的样品。

4 限度
有关物质限度是有关物质最重要的指标之一，应当以安全、稳定为前提，综合考虑杂质的安全性、生
产的可行性与产品的稳定性。可参考ICH Q3 的原则制定。
对于毒性杂质，以安全性为前提。严格控制与主成分有不同药理活性或有毒性的杂质，应当根据猛理
学研究结果、用药人群、给药途径和日给药剂蜇综合考虑来确定杂质的限度。
对于降解杂质，以稳定性为前提。根据室温留样的稳定性考察结果和可接受的降解程度为依据来确定
杂质的限度。
对千信号杂质，以工艺的先进性和稳定性为前提。在用合格原料、先进生产工艺和严格操作规程下生
产时，共生杂质或难以消除杂质的综合水平来确定杂质的限度。
同时，在保证安全有效的前提下，还应考虑药品生产成本和消费者对药品价格的承受力、不同生产工
艺的情况、生产批间的差异、测定方法的灵敏度与测定误差等因素。
国际上常用药典收载的药品有关物质的限度是重要的参考，但不应当拘泥千拿来，应当根据我国国情，
综合各因素来确定合理的杂质限度。国内药品达不到国外药典要求的，应当根据”就高不就低＂的原则，
杂质的限度一般可设定为各企业样品测定值的l/4~3/4 分位值，以促使企业改进工艺，逐步达到国外药典
的水平。国内药品质最高于国外药典要求的，杂质的限度一般可设置为测定的各企业样品的3/4 分位值或
更严。


第二部分原料药标准编写细则
主要根据每一药品的各自来源（如来自天然产物的生物戟类药品中的其他生物碱， 抗生索类药品中的
其他组分）、生产工艺（如生产中的中间体、工艺中的副产物和残留有机溶剂等）和贮藏过程（如降解产
物）中可能引入的杂质而制订。其中有些是严重影响用药安全有效的杂质，应严格控制其杂质限批。
确定检查杂质”标题”的依据是：
a. 检查对象明确为某一物质时，即以该杂质的名称为标题，如磷酸可待因中的＂吗啡＂，氯贝丁酷中
的“对氯酚＂，盐酸苯海索中的＂啋唗苯丙酮＂，盐酸林可霉素中的“林可筛素B" 以及胰蛋白酶中的＂糜
蛋白酶”等；但当杂质的化学名太长、而又无其他简短通俗的名称时，可参考螺内酣项下用“硫基化合
物”、肾上腺素中用＂酮体”或盐酸地芬尼多中用＂烯化合物”等， 选用相宜的标题。
b. 检查对象不能明确为某单一物质、而仅知为某一类物质时，则其标题可采用“其他倍体”、“其他生
物碱"、“其他氨基酸”、”还原糖”、"脂肪酸”、"芳香第一胺＂、＂含氯化合物”、“有机溶剂残留蜇”或
“有关物质”等。
c. 未知杂质，有的根据检测方法而选用标题，如“杂质吸光度”、“易氧化物” 、“过氧化物” 、“易炭化
物”、“不挥发物” 、"挥发性杂质”、“X X 中溶解物”等。
检浏方法的选择， 应根据专属、灵敏、简便的原则，并根据生产实际和质批水平，订出适当的限度，
以保证质批。较多应用蒲层色谱法、高效液相色谱法、气相色谱法及紫外－可见分光光度法。也可用容盘
分析法、重蜇法、显色反应或比浊法等。对具有旋光性的药物，也可利用旋光度测定法进行检测。


也就是说，一般说检查项里的限度，但分析方法有定量检查和限度检查；同时选择哪种方法要根据杂质类型（从来源分，从毒性/降解/信号等考虑）、方法灵敏度/可操作性/通用性等综合考虑。

因为你的提问比较全面，所以我多啰嗦两句，祝学习愉快。
上述资料论坛都有。

如上。

樱木

大呆子 发表于 2021-8-28 08:09
@歪把子

你来回答一下

非常感谢！

樱木

歪把子 发表于 2021-8-28 09:41
首先，先从方法的成立性上讲，此时应参考药典或者ICH。药典 通用技术要求 9101 （在2020版 四部 481页）有 ...

学习了有很大收获，非常感谢！

oО星辰﹏

歪把子 发表于 2021-8-28 09:41
首先，先从方法的成立性上讲，此时应参考药典或者ICH。药典 通用技术要求 9101 （在2020版 四部 481页）有 ...

歪总，药典有方法学的验证模版吗

歪说歪有李

rlc6666 发表于 2021-9-2 10:03
歪总，药典有方法学的验证模版吗

问药检所要，哈咱们类似，他们增加了不同实验室见比对的汇总分析

小金库

谢谢分享

烟火12

歪说歪有李 发表于 2021-8-28 09:41
首先，先从方法的成立性上讲，此时应参考药典或者ICH。药典 通用技术要求 9101 （在2020版 四部 481页）有 ...

在杂质测定中，分限度和限量两种分析方法类型。
限度只需要进行专属性、检测限、耐用性的方法验证；限量除中间精密度、定量限根据情况决定外，其他指标都要验证。