中药制剂试验设计中采用正交设计的疑惑

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[color=rgba(0, 0, 0, 0.85)]本文讨论的前提是正确地运用正交设计方法来设计中药提取试验

[color=rgba(0, 0, 0, 0.85)]在制剂生产研发中，我们经常会使用正交试验设计，里面有一个因素叫做提取次数，我在查看有些文献时，发现有老师认为提取次数不能作为考察的影响因素？具体的情况如下所述：

[color=rgba(0, 0, 0, 0.85)]  中药制剂在采用传统工艺制备试验时，多用水作为溶媒进行提取。以水作为溶媒提取，常见的影响因素有加水倍数、浸泡时间、饮片吸水量、提取温度、提取时间、提取次数等五个主要因素。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.85)]   根据大多数文献报道来看，常选择四因素三水平或三因素三水平的 L 9 (34) 的正交设计研究，三因素选择的是加水倍数、提取时间、提取次数。在实际研究过程中发现，正交设计的参数选择很有疑惑，以表 1 、表 2 为例。

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[color=rgba(0, 0, 0, 0.85)](1)我比较困惑的是提取次数能否作为正交设计的因素之一？

[color=rgba(0, 0, 0, 0.85)]当我们把提取次数作为一个因素后，形成的正交表是否具备均匀分散，齐整可比的特点。即① 任一列中，不同数字出现的次数相等，即任一因素的每一水平出现的次数相同；②任两列中，同一横行所组成的数字对出现的次数相等。实际是发现当初设定的提取时间、加水倍数会随着提取次数而加倍。很多文献[1-3]在设定提取时间、加水倍数时均默认为单次加水倍数、单次提取时间。当设定提取次数时，此时加水倍数和提取时间均与提取次数形成关联，加水总倍数和提取总时间成倍增加，各因素不再是独立的因素，形成了交互作用，也是文献[4]中表述的“该正交试验设计不是各因素无交互作用的，按无交互作用的去分析，会得出不合常理的结论。”

[color=rgba(0, 0, 0, 0.85)]而根据文献 [5] 报道可知，沈群老师明确提出正交设计中，提取次数显然不能作为一个试验因素。理由是表面上表 1 是均匀分散、整齐 可比的，实际上的总加水倍数和总提取时间并不满足整齐可比的前提。“这里隐含了一个前提条件,即对于定量化的水平,每一因素的水平间隔是相同的,否则就不能做到均匀分散。当然这主要是指对三水平及以上的试验。”同时 加水倍数不是 6 倍、 8 倍、 10 倍三个变量，实际的加水倍数变成了 6 倍、 8 倍、 10 倍、 12 倍、 16 倍、 20 倍、 18 倍、 24 倍、 30 倍共计 9 个水平。同理实际提取时间也变成 40min 、 60min 、 80min 、 80min 、 120min 、 120min 、 160min 、 180min 、 240min7 个水平。此时似乎不满足三因素三水平的正交 设计要求。这里总加水倍数和总提取时间与提取次数是相关联的。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.85)]我在参考书籍《正交与均匀设计试验设计》 和《试验设计与建模》 中对正交设计的规定，写到只要是满足：1）任一列中诸水平出现的次数相等；2）任两列中所有可能的水平组合出现的次数相等，那么就可以称之为正交表。同时我在李秀昌老师主编的《医药数理统计》和史周华老师主编的《中医药统计学与软件应用（新世纪第二版）》里，在具体举例中药提取试验里边，对提取次数都是比较谨慎，没有在具体案例中有所体现。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.85)]因此在中药制剂提取工艺考察里，提取次数是否作为正交设计的控制因素呢，我看有文献[4]写的以总加水倍数，中提取时间，提取次数作为3个因素，实际在中药提取过程中，会出现很不可思议的一个现象。就是某次提取试验只提取一次用的提取时间最长或加水量最长，如提取240分钟，加20倍水，这样的设计可能不太符合实际的生产，有一种为了凑数而试验的感觉。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.85)](2)是否建议中药提取试验应该做重复性试验？

[color=rgba(0, 0, 0, 0.85)]就是我在做中药提取试验时发现，中药饮片由于其外形、厚薄、质地、入药部位等因素的差异，在做小试试验时以成分提取率、出膏率作为考察指标时发现，如果只做一次，往往会有较大的试验误差，往往需要平行做2~3次取平均值，这样测定的数据相对客观。因此采用正交设计、均匀设计等试验设计方法提取中药时，是否建议最好平行做2~3次！

补充内容 (2021-9-6 11:25):
已附上表1和表2

lxzxd007

是不是可以考虑冷水浸泡时间的长短

华重楼

提取次数应该算吧

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最开始发帖时，表1表2未上传成功，现补充表1 和表2

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lxzxd007 发表于 2021-9-3 19:25
是不是可以考虑冷水浸泡时间的长短

确实应该考察浸泡时间，不过实际你在做实验会发现，浸泡和不浸泡对试验结果影响不是很大，实际中我们设定的浸泡时间可能是一个经验时间

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华重楼 发表于 2021-9-3 16:06
提取次数应该算吧

提取次数是实验的很重要因素，不能怕影响了正交性而放弃提取次数，但是如果要严格满足正交性，将试验提取次数设定为1次、2次、3次还是需要谨慎，不能为了试验而试验

Onlyyou12345

提取用水量第一次用6倍量，出液很少的，提取80%有效成分都在第一次，所以第一次加水量要大，可以先提一次找出合理的第一次用水量，后面几次提取用水量与提取损失水量挂钩，每次提取收得提取液量基本保持一致就行

A，王钰

不太会正交实验正好，学习学习

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