原料药返工问题讨论

愿为江水

第三方公司检查时针对一批投诉原料药客户取样检测的内控项目非致病菌的检测不合格，然后检测留样为合格，然后为该顾客进行换货，退回后复测发现客户开箱取样的产品是超标的，未开是正常的，然后将该批产品进行精致返工。第三方认为不合格的退货不予进行返工，认为开封运输风险不可控，不接受被检查方的“风险评估”进行判断，询问理论依据后无法给出解读性条文，最终解释未视产品特性和项目而定，但是该公司还是认为微生物项目不可接受返工，定为主要缺陷，不接受项目也没给出答复。请各位老师评价一下非无菌原料药的返工要求，最后真的想吐槽一句这种公司连自圆其说都做不到还拿公司技术部、合规部压人是真的无语。

愿为江水

阿白han 发表于 2022-1-14 16:50
首先产品在该工厂受控范围外被打开且造成染菌，即使货退回来，这个产品应该是被销毁而不是返工后重新销售 ...

针对于原料药问题，药典没有对微生物有严格要求，只是对限度有要求，因为药品不是食品，计量是非常小的，其次是环境问题，其实自己的生产环境也是不可控的，非无菌原料药的生产环境并不是那么好，而且没有定期做菌种鉴定，环境也是不可控状态。最后是返工问题，如果纠结污染物是什么，其实返工他就有问题，自己产品的微生物限度、杂质、溶剂残留如果超了，你能调查出污染物是什么吗？但是你最终还是要返工，污染物消除了吗？并没有的，但是药监局老师认可吗?还没有听说被提缺陷的，返工的意义就是对不合格品的处理，之所以只对制剂返工有明文规定，个人认为就是因为原料药的不可控性。

loneeagle

愿为江水 发表于 2022-1-14 16:14
这个是通过评估的，我们采用是结晶工艺，返工后的检测也是全检，微生物项也是属于非致病菌的，他们只要取 ...

取样不规范造成的微生物污染，就不可能造成别的污染物？返工后全检，你能保证其他污染物能在你的方法下检出？

asd2997610

听你一说就知道这个上帝是你们的大客户，你们在复检的时候的未开封的合格，可不据理力争一下呢？

愿为江水

asd2997610 发表于 2022-1-14 15:46
听你一说就知道这个上帝是你们的大客户，你们在复检的时候的未开封的合格，可不据理力争一下呢？

国外客户，提出了退换肯定给，这个第三方我问了几句专业性问题他就急了，拿出他们技术部、合规部，然后就是拿不出明文，再说等下给你定个重大缺陷

loneeagle

首先，不太能认可你这个第三方所说的微生物项目不可接受返工这个观点。
其次，就你们这个案例而言，通过返工处理确实不妥。主要原因在于你所说的客户开封取样的产品是超标的，而未开的是正常的。从这一点推断，产品受微生物污染不是在你们的生产线上，而是在客户方。那么，所受污染是否仅为微生物，有无其他外界污染，其他的污染是否能通过你们的返工程序去除，这一点你们根本无从得知，也无法评估。为什么原料药产品通常能接受返工而不接受再处理，我认为就是在于返工对于超标项目的处理能力是通过工艺过程验证过的，且与原工艺相同的处理过程导入新的杂质的风险是较低的。对于可能的未知污染物，就不能再用返工的概念了。

愿为江水

loneeagle 发表于 2022-1-14 16:09
首先，不太能认可你这个第三方所说的微生物项目不可接受返工这个观点。
其次，就你们这个案例而言，通过返 ...

这个是通过评估的，我们采用是结晶工艺，返工后的检测也是全检，微生物项也是属于非致病菌的，他们只要取样不规范就可能会造成的，对于返工，污染方面我觉得是没有问题的。

愿为江水

loneeagle 发表于 2022-1-14 16:09
首先，不太能认可你这个第三方所说的微生物项目不可接受返工这个观点。
其次，就你们这个案例而言，通过返 ...

然后就是对于第三方，他们最开始是根本不想我们开封的产品返工，然后我询问出处才说是关于项目，属实是仗势欺人了。

愿为江水

loneeagle 发表于 2022-1-14 16:17
取样不规范造成的微生物污染，就不可能造成别的污染物？返工后全检，你能保证其他污染物能在你的方法下检 ...

对此，老师认为的做法呢？

愿为江水

还有我觉得如果洁净工艺都无法保证返工质量的话，我觉得药监局应该出明文进行规定不允许退货返工了。不知道其他老师有什么其他看法。

阿白han

loneeagle 发表于 2022-1-14 16:17
取样不规范造成的微生物污染，就不可能造成别的污染物？返工后全检，你能保证其他污染物能在你的方法下检 ...

首先产品在该工厂受控范围外被打开且造成染菌，即使货退回来，这个产品应该是被销毁而不是返工后重新销售。我同意“取样不规范造成的微生物污染，就不可能造成别的污染物？返工后全检，你不能保证其他污染物能在你的方法下检出”的观点。根据退货的调查结论，应该不是本身产品的质量问题，属于客户方原因导致的不合格，客户应该进行偏差调查，而不是把货推给原料药供应商。

阿白han

愿为江水 发表于 2022-1-17 08:26
针对于原料药问题，药典没有对微生物有严格要求，只是对限度有要求，因为药品不是食品，计量是非常小的， ...

我想说的是产品在客户的工厂被打开了，在产品被打开至回到你们的控制范围内的过程中，有N多不确定的污染源，你是没有办法评估影响的；假如是产品没有被拆封，那么你也不需要返工，因为对于非无菌原料药，提出微生物限度要求只是客户的特殊要求，你的产品还可以卖给其它对微生物没有要求的客户；符合GMP要求的返工，药监局自然不会提缺陷，换一句话说，药监局的检查总体说还是抽查，不能说药监局没有提过相关的缺陷，你就认为你的做法是对的；尽管这个第三方审计公司提出缺陷问题的时候没有提供有利的法规依据，但是你得承认在这个已拆封的产品的返工问题上，你们有做的不妥的地方。

愿为江水

阿白han 发表于 2022-1-17 11:50
我想说的是产品在客户的工厂被打开了，在产品被打开至回到你们的控制范围内的过程中，有N多不确定的污染 ...

因为不可控，所以才会采用返工的形式，如果真的所以工厂能做到这种退回批次就报废，我相信中国的gmp在世界水平屈指可数，我们主要经营的也是针对欧盟、FDA、TGA多个体系，无菌、非无菌多种类型，针对这种风险，国外是认为可控的，在gmp解读把自己的路封死，多度解读只会让自己寸步难行。

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这种事只能照办 没法子

九五二七

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halfmoon

的确贵公司的QA能力不强！

1) 首先需讨论质量协议。审计公司是否接受返工产品？是否须先批准？或通知？
2）未确定污染物（源）。
3）未说明，返工能否清除污染。比如：无菌过滤后重结晶可除去微生物，但对Endotoxin 不可以，需销毁。

爱喝粥的

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孤独的漫游

开封后的风险不可控，没开封的可以。
讲的是对的。

本草之光辉

换位思考一下：
如果我是那个客户，我开封了一包原料药，发现检测的结果不符合我的要求，你给我退换货后，想直接拿退回去的进行加工再二次销售给我，我肯定不乐意，开封运输过程天知道会带入什么东西，谁能保证返工能除掉那些未知的东西，未知的东西能被检测出来。心里没底。
可以参考一下制剂成品出售后开封了只能销毁的做法的原因。

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