FDA Warning Letter中稳定性考察缺陷分享与解读

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前言

众所周知，在FDA监管下，如果被检查企业体系存在较大问题的时候，FDA会在官网上对该企业发布Warning Letter，而这些别人家的“案例”也成了行业内其他企业学习的经验，在本篇文章中，作者对FDA近几年来发布的关于稳定性考察的Warning Letter进行了整理和分享，并进行了部分解读，也希望大家能够在这些案例中吸取经验，进一步完善自己的体系。

01 案例一

20200924 LEC Custom Products, Inc.   加拿大   FDF  

• 未能制定旨在评估药品稳定性特征的书面检验规程，并使用稳定性试验结果判定适当的贮存条件和有效期。(21 CFR 211.166(a))
• 企业缺少适用的稳定性数据来支持药品的XX有效期。在FDA检查期间，企业告诉FDA，没有稳定性计划，也不清楚稳定性计划是如何执行的。没有合适的稳定性数据，企业无法确保药品在指定的货架期内符合既定质量标准和所有预先确定的质量指标。
• 在之前的FDA检查之后企业以书面形式承诺建立稳定性计划。但是，企业并未落实承诺的纠正措施。
• 在回复中，企业表示已启动稳定性计划。
• 企业的回复无法经过充分评估，因为企业未附上加速稳定性研究以支持暂定的有效期或对仍留在市场上的产品的质量进行论证。
  
  

解读

在这个发现项中，实际上存在两个问题：

1.企业未建立评估药品稳定性特征的书面检验规程；

2.企业缺少数据来支持目前药品的有效期。
第一条缺陷，目前大部分企业都会建立相应的SOP，不过大家可以自查一下自家的SOP中是否规定齐全，是否包含了稳定性效期的评估方法和流程。很多企业都依靠ICH Q1系列相关指南进行稳定性考察和评估，但是企业自身SOP中却缺少了这部分内容，但是企业员工应当遵守的是企业自身的SOP，而ICH相关文件属于指南系列，对企业员工没有强制执行的要求，因此，企业SOP中是否包含全面是我们需要确认的内容。
第二条缺陷，是目前FDA Warning Letter关于稳定性考察占比比较大的缺陷之一，而之前MHRA发布的注册审核时稳定性考察缺陷清单中，该缺陷也高居榜首。因此，各企业需要对自己的稳定性试验进行查看，确认包装形式、储存条件、数据趋势分析是否能够与拟批准的产品有效期相对应。如不对应，可以适当的缩短产品有效期，待数据充足后，进行后续的有效期变更。
另外一点需要说明的是，该Warning Letter中写明企业的回复是不充分的，因为企业并未能提供加速稳定性研究以支持暂定的有效期或对仍留在市场上的产品的质量进行论证。这一点也是大家回复缺陷时应当注意的一个点。任何缺陷发生后，我们应首先评估对产品质量和患者安全的影响，特别是对于已上市的产品。如果回复中缺少这部分内容，FDA会认为已在市场流通的产品存在安全隐患，发Warning Letter也是理所当然的了。因此，企业在回复的时候，应首先做出合理的评估，确认市场上的产品不存在质量风险，不会对患者造成安全隐患，这样的话，FDA发Warning Letter的概率也是大大降低了。
02 案例二

20201015 Cosmax USA, Inc.   美国   FDF  

• 未能为生产每一步操作设定时限，以保证药品质量。(21 CFR 211.111)
• 企业未对可能在最终灌装前的中间过程阶段放置长达6个月的多种药品进行散装放置时间研究。但是，企业在没有经批准的研究，规程或方案的情况下，将XX指定为药品的最长散装放置时间。此外，对于超出最长散装放置时间的情况没有进行适当调查。
• 企业的回复表示，未经正式散装放置研究而放行分销的产品没有风险，因为进行了例行质量控制检验。企业的回复不充分，因为未能提供足够的信息来说明将如何设定生产阶段的时限以确保药品的质量。此外，企业没有充分说明缺少散装放置时间数据对产品稳定性的影响。
• 在对此函的回复中，请提供以下内容：
  
  

• 一份针对每种药品工艺的评价，确保具备数据驱动且科学合理的计划，识别和控制所有变异源，并始终符合适当的技术参数和生产标准。应包括但不限于，评估设备是否适用于预期用途、监测和检验系统是否具备足够的可检出能力、确保投料质量以及每个生产工艺步骤和控制的可靠性。
• 一份修订后的规程，规定适当的生产阶段时限，以及为支持这些时限而进行的每项研究的描述。请包括将在最长放置时间进行检验的所有属性，并描述未在最长放置时间进行检验的任何属性的理由。
• 一份对稳定性计划的整改，确保进行具代表性和稳健性的研究以建立每种药品的所有重要生产阶段的放置时限。还请说明长期稳定性研究中是否纳入了最长放置时间研究中检验的批次。请提供彻底解决这一缺陷的实施计划。
  
  

解读

该缺陷主要是针对散装产品的holding time提出的。对于制剂或API生产，会有部分“中间产品”或“中间体”产生，对于这些中间产品，由于生产安排，某些情况下会放置较长的时间，这个时间往往成为holding time，对于该时间，也应当进行相应的试验来支持。WHO在2015年发布TRS 992 附录4：保存时间研究通用指南，对中间产品的保存时间研究进行了指导，企业通常可以使用一批或多批物料、中间体或产品来确定保存时间，每类物料的保存时间应根据保存在生产中使用的原装或模拟容器中的物料的研究制订。

需要注意的是，某些公司会在PPQ的时候进行该holding time时间的研究，他们更多的是进行单独样品的留存，将holding time研究的样品进行额外的保存，PPQ继续进行后续生产，但是在WHO TRS 992 附录4：保存时间研究通用指南中，其说明“从中间体或散装产品生产，并经过保存时间研究的制剂批次可以考虑用作长期稳定性试验，以查看在中间时间点到货架期结束时的数据是否显示出不良趋势”。在该Warning Letter中，FDA也写明企业应说明长期稳定性研究中是否纳入了最长放置时间研究中检验的批次。因此，在这里作者也建议各个企业在进行该试验时，不要使用模拟样品的留存，而是将批次真正的放置相应的时间后进行后续的生产，以降低后续生产过程中的风险。

03 案例三


20210127 Allay Pharmaceuticals, LLC   美国   FDF  

• 企业未能建立并遵守旨在评估药品稳定性特征的充分的书面检验程序，并使用稳定性试验结果判定适当的贮存条件和有效期(21 CFR 211.166(a))。
• 企业的稳定性计划是不充分的。企业使用新供应商的API生产的商业规模验证批没有充分的长期稳定性数据支持。此外，企业未能通过始终如一地执行崩解检验来遵守稳定性检验方案。使用新API供应商的验证批次是在2019年5月16日至6月25日生产的，但直到2020年5月1日（差不多一年后）才被纳入长期稳定性研究。
• 稳定性数据对于确保产品在其货架期内保持鉴别、规格、质量、纯度和安全性至关重要。
• 在回复中，企业表示已启动了针对稳定性检验缺失的偏差调查，并且这些缺陷不会再次发生。还将聘请稳定性协调员来监督稳定性计划。
• 企业的回复不充分，因为没有提供临时措施来解决在售产品缺乏长期稳定性数据的问题。
• 在对此函的回复中，请提供以下内容：
  

一份综合独立评估以及CAPA计划，以确保稳定性计划的充分性。整改后的计划应包括但不限于：

• 具有稳定指示性的方法；
• 每种药品允许分销前在其容器密封系统中的稳定性研究；
• 持续计划，每年增加每个产品的代表性批次以确定货架期声明是否仍然有效；
• 每个点（时间点）要检测的具体属性的详细定义
• 描述整改后的稳定性计划的以上要素和其他要素的所有规程
  

解读

该发现项实际上也是多个缺陷组成的。那么我们首先来看第一个缺陷。
第一个缺陷是未按照变更流程收集稳定性考察数据，在该Warning Letter中，我们可以看出该企业进行了API供应商的变更，按照变更的相关要求，企业应当开展稳定性考察的研究，但是我们可以看出该企业并没有及时的开展稳定性考察，而是在差不多一年后才开始开展这个试验，导致没有足够的长期稳定性数据支持。
第二个缺陷是稳定性考察项目的选择，FDA认为企业未能始终如一的进行崩解项目的测试，这里没有额外的知识点，对于不同剂型以及API，在中国药典9001指导原则中给出了推荐检测的项目，企业应基于自身对产品的特性和评估制定合理的稳定性考察指标。2020版中国药典9001附图：

第三个缺陷是稳定性样品放置时间的问题，该缺陷和第一个缺陷是合并的。这里同样引出一个问题，即稳定性考察应在多长时间内开展。现在某些制药公司会在放行检测完成后才会将稳定性样品放置到稳定性试验箱中，但是考虑到某些公司会拿验证批样品进行方法学研究，就导致放行检测的时间会很晚，就导致了稳定性样品无法及时的放入到稳定性试验箱中，即稳定性考察无法及时开展，也就导致了这封Warning Letter中的问题。在这里，作者建议各企业应在SOP中明确规定稳定性样品的放样时间（例如2周内），不必拘泥于放行检测完成，生产结束后，及时的将稳定性样品放置到稳定性试验箱内。如果确实由于某些原因无法在规定的时间内放置，也应写明原因。若放置时间距离放行检测时间较长的话（例如超出1个月），应重新对样品进行检测作为0个月数据。
04 案例四

20210127 Allay Pharmaceuticals, LLC   美国   FDF  

• 企业未能彻底调查批产品或其成分不明原因的偏离或不符合其质量标准，不管这批是否放行销售(21 CFR 211.192)。
• 在被告知FDA检测发现一批XX片剂出现OOS含量结果后，企业未进行彻底调查。
• 企业依据合同为产品所有者XX生产XX片剂。在与产品所有者的质量协议中，企业对于调查OOS结果负有主要责任。
• 企业与产品所有者一起为XX产品中XX和XX制定的活性成分含量质量标准是不恰当的。在2020年4月14日，企业被告知检验结果显示含量不足以及质量标准不当。企业与产品所有者一起为XX和XX制定的活性成分含量质量标准为XX%。但是美国药典（USP）XX USP专论中XX和XX的含量可接受标准为XX%。
• 超出USP可接受标准的XX为FD＆C法案501(b)节[21 U.S.C. 351(b)]所定义的掺杂，因为其规格，质量或纯度低于FD＆C法案认可的官方药典所定标准。FDA已在警告信XX中通知了企业的客户此违规行为。
• 作为官方药典认可药品的物品必须符合规格，质量或纯度的药典标准。FDA知晓企业更新了XX片剂的活性成分含量质量标准。
• 企业对该样品OOS结果的调查是不充分的，并未确定纠正和预防措施。此外，企业没有进行调查以确保之前放行的批次符合修订后的含量质量标准。FDA调查人员发现13个效期内的批次在放行或稳定性检验中超过了新的含量质量标准。这些批次应在调查中就被识别出来。
  

解读

该发现项实际上是OOS的一个问题，但是由于在这个缺陷中稳定性试验的结果也超过了新的含量质量标准，也是一个比较有代表性的问题，所以作者就一并进行了解读。相信不少企业在进行稳定性考察的过程中也会出现类似的问题，就是考察到某个月的时候，由于某些原因质量标准或者分析方法发生了变化，那么这种情况下，我们已经开展的稳定性考察如何进行呢？是每个稳定性研究人员需要考虑的问题。
首先我们先说一下质量标准的变化，在稳定性考察过程中，我们有可能会因为监管方的要求或者内在的杂质研究的要求会对产品的质量标准进行变更，那么在变更控制的流程中，我们就应当对稳定性考察的结果进行评估，首先要评估我们目前的分析方法是否还具有足够的指示性，对于变更后的质量标准，某些杂质的指标可能需要开发并验证新的分析方法。其次我们应评估稳定性数据对于新的质量标准是否支持，像该Warning Letter中的案例，就属于已完成的稳定性考察数据不再支持新的质量标准，那就需要企业考虑是否优化工艺或者更改包装/储存条件。
另外，我们也会遇到在稳定性考察过程中分析方法进行变更的情况，那这种情况下我们应如何处理？后续的试验过程中，我们是使用新的分析方法还是旧的分析方法来检测。首先，我们也应该进行方法学验证来评估新的分析方法是否对于稳定性考察有足够的指示性。在完成该项评估后，我们可以参考CDE在2015年发布的《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》中的要求评估新/旧分析方法。
所用分析方法应经过充分的验证，并能指示制剂的稳定性特征。如在稳定性研究过程中分析方法发生了变更，则应采用变更前后的两种方法对相同的试验样品进行测定，以确认该方法的变更是否会对稳定性试验结果产生影响。如果方法变更前后的测定结果一致，则可采用变更后的方法进行后续的稳定性试验；如果方法变更前后测定结果差异较大，则应考虑采用两种方法平行测定后续的时间点，并通过对二组试验数据的比较分析得出相应的结论；或是重复进行稳定性试验，获得包括前段时间点的完整的试验数据。
05 案例五

20210122 Yuyao YiJia Daily Chemical Co., Ltd.   中国   FDF  

• 企业未能建立并遵守旨在评估药品稳定性特征的充分的书面检验程序，并使用稳定性试验结果判定适当的贮存条件和有效期(21 CFR 211.166(a))。
• 企业没有提供充分的稳定性数据来证明药品的化学性质在标示的有效期内保持可接受。例如，XX的稳定性数据不包括活性成分的检验。因此，该数据并未证明该药品的活性成分在整个货架期内是稳定的。此外，所提供的数据不包括微生物稳定性数据。
• 在对此函的回复中，请针对所有在704(a)(4)要求之前和之后进口到美国的药品，提供以下内容：
  

• 一份综合独立评估以及纠正和预防措施计划，以确保稳定性计划的充分性。整改计划应包括但不限于：
  

• 具有稳定指示性的方法；
• 每种药品允许分销前在其容器密封系统中的稳定性研究；
• 持续计划，每年增加每个产品的代表性批次以确定货架期声明是否仍然有效；
• 每个点（时间点）要检测的具体属性的详细定义
• 2016年1月1日至今生产的所有产品的持续稳定性计划的所有稳定性数据
  

• 描述整改后的稳定性计划的以上要素以及其他要素的所有规程
  

解读

该案例中也是缺少相应的SOP，我们上面进行了解读，这里不再做过多的重复。这个案例中比较有意思的是FDA额外提出该企业提供的稳定性数据中不包括微生物限度的数据。
众所周知，大家在进行非无菌制剂产品稳定性考察试验的时候，往往不会将微生物指标列入到稳定性考察项目中去，包括中国药典9001指导原则中也未将微生物限度指标列入重点的稳定性考察指标中去。那么企业在进行稳定性考察的时候，是否需要对微生物限度进行检测呢。在这里，作者建议各家企业在进行稳定性考察的时候，可以挑选代表性的点对微生物限度进行检测，例如6个月（申报数据）、效期点等，以避免FDA等官方的挑战。
06 案例六


20200825 Calvin Scott & Company, Inc.   美国   FDF

• 未能确保其药品有效期有适当的稳定性试验的支持。(21 CFR 211.137(a))
• 企业对一些药品进行再包装，再包装容器密封系统并不等同于生产商的容器密封系统。具体而言，对于药品氢氯噻嗪片USP，25mg，将该产品从XX中再包装到一面透明的热封袋中。
• 企业没有稳定性数据来支持该再包装药品所指定的有效期。生产商的容器是“符合USP规定的密封避光容器”。
• 在回复中，企业表示已经停止使用一面透明的热封袋，并将对替换的容器密封系统进行检验以证明其符合生产商关于避光的建议。
• FDA进一步知晓企业决定召回所有再包装入一面透明的热封袋（而不是避光容器密封系统）的药品。
• 企业的回复不充分，因为容器密封系统评估没有解决超出光敏感范围时药品的其它问题。包括但不限于湿气传输，氧气传输以及容器密封系统与药品的相容性。此外，企业没有提供稳定性方案和数据来评估再包装药品指定的有效期是否合适。
• 在对此函的回复中，请提供：
  

• 一份针对稳定性计划和CAPA计划的全面评估，以确保再包装产品的指定有效期是科学合理的。该计划还应包括对目前美国市场上效期内药品的稳定性的评价。整改计划应包括但不限于：
  

• 再包装产品的稳定指示性方法和稳定性方案
• 产品在再包装容器密封系统中的稳定性研究
• 一份持续计划，即每年增加产品的代表性批次以确定货架期声明是否仍然有效
• 每个点（时间点）要检测的具体属性的详细定义
  

• 描述整改稳定性计划的以上要素和其他要素的所有规程
  

解读

该案例也是一个很有代表性的案例，在该案例中，我们可以看出企业对药品进行了再包装，再包装后的药品的包装形式发生了变化，但是企业没有开展更改包装后的药品的稳定性考察，因此这里还是变更控制的问题，在变更控制的流程中，企业并未识别出有可能对产品质量造成影响的方法，因此也未开展稳定性考察工作。
那么同样的，在FDA的Warning Letter中，FDA要求企业拿出支持目前已在市场流通的产品有效期的证据，由于企业在答复的时候并未提交这部分数据，因此出现Warning Letter也是理所当然的事情。
在这里也需要额外拓展一下，对于某些制药企业，在进行临床研究的时候会将原研的产品更换包装。这里需要提醒的是，更换包装后也应当开展原研产品的稳定性研究。
07 总结

本篇文章对部分FDA Warning Letter中关于稳定性考察的代表性缺陷进行了汇总，并进行了解读，希望国内的各家企业能够以史为鉴，在日常工作中将稳定性考察工作做细致，避免后续生产或申报过程中被官方提出缺陷，也避免给用药患者造成安全风险。

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