Evaluating BioPharma会议对话Chris Hwang │ 一位CTO的生物药连续化生产之旅

奕安济世生物药

点击链接可观看采访视频：Continuous Bioprocessing - Justifying your Company's Investment (https://v.youku.com/v_show/id_XNTkzNDc0NTQxMg==.html)

在最近的 Evaluating BioPharma线上会议中，奕安济世首席技术官 Chris Hwang接受了主持人John Bonham-Carter的采访。Dr. Hwang讲述了他职业生涯中关于生物药连续化生产的历程和经验。

Q1

John Bonham-Carter:

Dr. Hwang，我们第一次见面是您担任Genzyme副总裁的时候。这是一家不错的公司，也是第一家公开表示要做连续化生产的公司。我们知道连续灌流工艺是需要不断更新的，而您现在走得比他们更快一步。能谈谈您的思考过程以及为什么决定采用这些额外的步骤吗？

Dr. Hwang:

早在2009年左右，我们就已经有了做连续工艺的愿景，因为我们看到了其他公司在发展成熟后是如何从流加转为连续工艺的，后者具有非常大的优势。我们的上游工艺已经在使用灌流技术，我们采用交替式切向流 (ATF) 进行细胞分离和澄清液收获，我们的下游团队已经在开发连续色谱系统。很明显，我们可以将两者连接在一起，以获得更大的优势，即取消澄清步骤和存放澄清收获液的大型储存罐，使工艺更加精简和经济。这就是实施连续集成捕获色谱系统的原因，它大大简化了操作。

Q2

John Bonham-Carter:

在当时，市面上还没有用于连续集成捕获的设备，至少在我们的行业中没有，这是一个相当大的风险，因为您必须发明这样一个单元操作。您如何看待风险和最终的结果？

Dr. Hwang:

上游和下游都有很多风险需要控制。在下游方面，我们拥有一个非常创新的团队，已经在连续色谱方面开展工作。他们正在组装色谱柱，试图模拟连续多柱系统。已经有大量的实验和数据证明这项技术的作用和稳健性，当然重点是对工艺的理解和对设备/自动化的理解。我们当时与GE合作，GE是开发生物工艺设备自动化的行业引领者之一，它做到了让设备可以在中试和GMP环境中使用。从这个角度来看，任何创新都有很大风险。

我们非常重视风险管理。在生成非常好的数据的同时，我们还做了大量的FMEA分析，以减轻应用新设备带来的高风险。我们从GE得到了设备，将其与我们的一次性生物反应器连接起来，并进行了多次运行，证明系统能够按预期工作。我们已经产生了很多非常有用的数据，之后将用这些数据与FDA和EMA接洽，以获得他们的支持和反馈。

内外部验证的结合使我们获得了向前推进技术所需要的信息。鉴于之前谈到的连续化优势，很明显，我们可以去说服管理层推进这项技术。

Q3

John Bonham-Carter:

有趣的是，您在这个过程中和监管机构打交道，而监管机构的介入是降低风险的一个因素，它使你们不会太冒险。您了解验证该工艺所需要的数据，最终设施顺利建成，这份经验十分宝贵。您认为这可以称作成功吗？

Dr. Hwang:

这是非常成功的。试想一下，你可以用一个或两个50升的一次性生物反应器取代四个2000升的不锈钢灌流生物反应器，与我们原来的商业化规模相比，捕获柱大约小了两个数量级，而且整个集成系统完全自动化。这是一个非常成功的结果，首先我说服了管理层向前推进项目，这是一项艰巨的任务。然而，更重要的是获得监管部门对这种新型技术的批准。我从赛诺菲的前同事那里了解到，他们正将这一技术平台应用于未来的所有产品。对我来说，这就是成功——开发技术并加以实施，最终使患者受益。

Q4

John Bonham-Carter:

现在你们拥有一整套新的分子和工艺，并且已经在建立连续流上采取了一系列额外步骤。完全连续对你们意味着什么？你为什么做出建立连续流的决定？

Dr. Hwang:

中国的情况非常不同，我想解释一下是什么驱动了我建立连续流。中国存在明显的药品定价压力，因此，任何进入中国的药品，其价格通常会下降至少50%。即使国产产品竞争已经非常激烈，但如果想让药品列入国家医保报销目录，仍需要大幅降低药价。因此，低成本的药品 (COGs) 不仅是我们的竞争优势，在许多情况下，它是一个关乎存亡的决定。

为了降低成本，工艺强化变得非常重要。我们选择了连续，或连续工艺的一个版本，并为此制定了一个五年计划。

我们选择了连续灌流、稳态工艺，并将其与捕获技术集成，然后是与默克合作的一次性流穿精致纯化系统。整个过程并不是完全端到端连续的，因为设施占地面积相对较小，我们不想将这些新技术全都绑定到一个产品上。我们希望能够应用于多个反应器，利用这些技术来消除设施瓶颈。因此，我们决定建立一个混合型连续平台，使我们能够从高度灵活的小型设施中获得最大的产出。

Q5

John Bonham-Carter:

所以，考虑成本并评估每一项新操作是非常必要的，以确定哪些是连续的，哪些不是。如果使用传统的流加工艺，是否可以更快地推进产品到I期临床阶段？为什么临床前阶段的工艺开发，选择连续流是最好的？

Dr. Hwang:

当我谈及连续的时候，并不是说我们会全身心投入到处于早期阶段的项目中。因为我们需要确保开发的技术是成熟的，可以实施的；我们会逐步进行，以控制风险。例如，我们上游可以从流加批次或灌流培养开始，但下游仍采用批次的方式。

我们会在技术成熟后应用它，我们依靠产品开发期间的工艺变化来确保最终目标，即PPQ或商业化工艺能达到想要的效果。例如，我们最近获得了FDA和CDE的批准，根据我们全面的可比性数据包，将我们的一个分子从流加批次变更为灌流工艺。我们的原则是降低项目风险，并且希望能找到方法来承担这些经过评估的风险，同时牢记最终目标。

Q6

John Bonham-Carter:

为了专注于早期阶段的产品，流加培养可能是一个为期两周的工艺过程，你们需要尽可能快地将其转移至灌流工艺，但这可能使工艺开发的时间增加一倍或两倍。如何避免延长时间？是否值得延长这个时间？

Dr. Hwang:

对我们来说，一个非常重要的标准是，开发这个新平台并不影响我们原定的时间表。事实上，我们开发的灌流是一个即插即用的平台，通常第一阶段工艺不超过21天。正因为它是即插即用的，当我们进入第一阶段时，不再需要开发——只要插入你的细胞系，并在你希望的时间内运行。我们通常可以在不到10周的时间内实现从克隆到工艺锁定，这是非常快的。

通常，我们用于 IND 申报（从 DNA 到 CMC 包装）的时间仍在10个月左右。新平台的开发并没有减缓我们的速度；事实上，我认为与流加培养相比，它可能会略微加快速度。从这个角度来看，我不认为工艺开发会延长时间线。当然，在产品开发后期还有更多的工作要做，但这不会成为限速因素，因为这些工作往往发生在临床阶段。目前没有看到实施连续技术会对我们的速度产生负面影响。

Q7

John Bonham-Carter:

有一个愿景很好，但如何执行才是最难的部分。你们是如何实现计划的？

Dr. Hwang:

我们在2018年开始这个5年计划，当时中国的生产基地建设接近完成；2023年将是第五年。新冠疫情的出现将整体的完成时间推迟了6个月，但计划仍在顺利进行中。

在这个五年计划中，我们从建立灌流的基础开始。我们不得不从零开始建立一切，从细胞系到培养基和灌流平台，但仅仅用了一年半的时间，我们就完成了这个平台的开发，现在正将其应用到我们的每个产品的生产中。

我们还与MilliporeSigma公司合作开发了全自动一次性流穿精致纯化系统。该系统将四个单元操作合二为一，大大降低了下游处理的周期时间，包括我们将应用的集成多柱系统（MCC）。

这个平台就快准备好了。组合系统从2021年底开始在内部运行，目前我不能分享更多信息，但我会在未来分享。这个系统今年即将完全准备好，并用于GMP操作，MCC将在今年晚些时候准备完成。我们的目标是在2023年第一季度使强化的DSP准备好应用于PPQ运行。

Q8

John Bonham-Carter:

所以，有一些较小和较大的生物反应器可以向下游的同一个Pods进料。这达到了四倍的流量，你们是如何将它们匹配起来的？

Dr. Hwang:

由于我们决定不做端对端，在这种情况下，控制点将是蛋白质A步骤。根据我们的经验，蛋白质A相当稳定且体积可控。这使我们能够处理任何产品，无论是流加工艺、强化流加工艺，还是连续灌流工艺，都能在很短的时间内快速完成去病毒前的下游工艺。然后再进行去病毒工艺。

我们没有完全连续的另一个原因是我们不想在灌流柱运行期间将下游病毒过滤前后POD只绑定在一个产品上。我们希望通过提高处理速度来最大限度地扩大下游洁净室的产量，以支持多种产品。通常需要四五天才能完成的操作，我们现在可以在一两天内完成。这使我们能够处理任何上游工艺，无论产品和工艺类型。

Q9

John Bonham-Carter:

我想讨论两个技术要点。由于奕安济世的工艺开发系统和生产系统规模相同，这消除了技术转移时的风险和时间成本。那么。在工艺放大时，你们是如何应用你们的经验的？

Dr. Hwang:

这取决于如何强化工艺。奕安济世使用的是典型的台式实验设备，容量通常是2升左右。但当进入中试车间，或是临床I期的生产及后续商业化，规模将大得多。

君临沧海

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