最难灭菌装载（Worst case load）

20100701

各位老师：
PDA  TR 01中关于Worst-case Load有这么一句话，For porous/hard goods loads, this may not necessarily be the minimum or maximum load。为什么要特别强调这句话呢？
我的疑惑是实践经验告诉我，多孔或固体，肯定是用脉动真空灭菌程序，通过多次真空排除空气，最大装载就应该是最难灭菌的装载，比最大装载更少的种类和数量，应该就是更容易灭菌，不太理解这句话背后的意思？还请各位老师指教。

liuchaons

看装载物品种类，不一定都是同一种物品；什么叫最大装载？什么叫最小装载？

20100701

liuchaons 发表于 2023-5-6 14:57
看装载物品种类，不一定都是同一种物品；什么叫最大装载？什么叫最小装载？

最大装载好理解，我们定义的是混合装载，最大物品种类，数量的装载，位置保持相对固定。
最小装载，说实话，我也是晕的，对于器具灭菌，我一直都认为只需做最大装载验证，拿走一些物品后，难道还会更难灭菌，不科学呀，也可能是我没有想明白。

20100701

liuchaons 发表于 2023-5-6 14:57
看装载物品种类，不一定都是同一种物品；什么叫最大装载？什么叫最小装载？

我感觉有可能我们定义的最大和最小装载，和指南说的最大最小装载其实是不一样的。

117342780

抱歉，没注意点了差评

草草和光光

20100701 发表于 2023-5-6 15:08
最大装载好理解，我们定义的是混合装载，最大物品种类，数量的装载，位置保持相对固定。
最小装载，说实 ...

大部分都很宽松，但是很少的检查老师检查官会不认可，甚至实际操作必须按照验证装载量来，少一个都不行，因为无代表性

制药设备学习

最大和最小  可能指的是最大规格和最小规格

117342780

20100701 发表于 2023-5-6 15:09
我感觉有可能我们定义的最大和最小装载，和指南说的最大最小装载其实是不一样的。

对于混合装载而言，定义最小装载并不是放一个物品就是最小装载，而是与最大装载的种类相同，每种物品数量最小（能够满足生产需求）。

最大装载与最小装载灭菌，其实主要还是在前面抽真空阶段，最大装载时腔室内大部分空间是放着被呼吸袋包裹着的物品，在前面进行真空置换时，设置一个真空度，那么因为空气从包裹中出来受阻，真空会慢慢达到设定值。而最小装载就不一样了，因为腔室内物品数量少了，抽真空很容易达到设定值，但是这个时候，包裹内的空气可能还没有置换完，那么就容易造成物品内部的灭菌没有达到实际的灭菌效果。

参考下这篇文献
https://www.pharmamanufacturing.com/articles/2018/maximum-and-minimum-loads-in-steam-sterilization/
不同的灭菌柜，程序开发是不一样的，有些最大装载的是可以用到最小装载上的，比如可以设置抽真空速率，所以不管你是最大装载还是最小，抽真空的速率是一样，那么都能保证最终包装内空气被移除，而有些柜子是不可以将最大装载的程序直接用到最小装载上的，比如有些柜子只能设定真空值，不能设置速率也不能设置真空保持时间，那么抽到设定值即进行下一步程序，那么对于最小装载，就可能不能把包裹内的气体全部移除。

JL052

装载方式（满载、空载）
装载密度（材料特性）
材料是否吸附EO气体
还有材料的可穿透性等

JL052

装载方式（满载、空载）
装载密度（材料特性）
材料是否吸附EO气体
还有材料的可穿透性等

liuchaons

20100701 发表于 2023-5-6 15:08
最大装载好理解，我们定义的是混合装载，最大物品种类，数量的装载，位置保持相对固定。
最小装载，说实 ...

有没有一种可能，装的少，需要抽气抽的更多呢？其实挺难做的，特别是器械器具装载

controlled

最小装载需要排除最多的空气同时还需要兼顾热穿透灭菌合格的能力，所以也是个很大的风险挑战。

20100701

草草和光光 发表于 2023-5-6 15:18
大部分都很宽松，但是很少的检查老师检查官会不认可，甚至实际操作必须按照验证装载量来，少一个都不行， ...

这个说法只能是纸上谈兵问问现场的灭菌操作人员，这样控制实现起来很困难哦。。。

20100701

controlled 发表于 2023-5-8 10:37
最小装载需要排除最多的空气同时还需要兼顾热穿透灭菌合格的能力，所以也是个很大的风险挑战。

请问兼顾热穿透灭菌合格的能力指的是？

20100701

117342780 发表于 2023-5-6 15:53
对于混合装载而言，定义最小装载并不是放一个物品就是最小装载，而是与最大装载的种类相同，每种物品数量 ...

感谢您的回复。
如果最小装载种类应该与最大装载相同的话，实际执行会有非常大的难度。比如QC器具灭菌，比如生产器具灭菌。实际操作很难，可能就需要设计很多个装载才能满足需求。
另外，理论上说最大装载和最小装载需要的抽真空时间会有差异，抽真空的目的是为了置换包裹的空气，但还是觉得最大装载需要置换的空气更多，难度更大呢？

controlled

20100701 发表于 2023-5-8 20:55
请问兼顾热穿透灭菌合格的能力指的是？

最小装载灭菌合格接受标准应和最大装载灭菌合格接受标准一致。

117342780

20100701 发表于 2023-5-8 21:21
感谢您的回复。
如果最小装载种类应该与最大装载相同的话，实际执行会有非常大的难度。比如QC器具灭菌， ...

看下GMP指南第二版，对于物品可变的装载，需要描述最大装载和最小装载形式，最小装载物品基于物品灭菌的热力表现进行选择，一般可选择最具有灭菌挑战的物品，例如可考虑选择最低的F0数值等表现灭菌效果的数据作为最小装载物品选择的依据，通常需对最大装载和最小装载进行开发和验证。

20100701

117342780 发表于 2023-5-9 11:20
看下GMP指南第二版，对于物品可变的装载，需要描述最大装载和最小装载形式，最小装载物品基于物品灭菌的 ...

感谢感谢！
还没有第2版指南，到时候好好研究一下。
这个问题是整个行业比较纠结的问题，对于过度杀灭，个人认为最小装载的意义真的不大，但是为了避免审计和检查麻烦，做最大和最小才是比较保险的选择。

Doitasyoulike

参考网帖
通常在蒸汽灭菌工艺验证中，包含了空载热分布以及负载热分布/热穿透以及生物指示剂挑战试验。而在负载验证中，一些企业会进行最小负载验证。那么问题来了：为什么要做最小负载验证，难道最大负载不能代表最差情况吗？

在卫生部颁布的标准 WS 310.2-2009 医院消毒供应中心 第2部分：清洗消毒及灭菌技术操作规范 5.8.1.4.2（f）规定：下排气压力蒸汽灭菌器的装载量不应超过柜室容积80%。预真空和脉动真空压力蒸汽灭菌器的装载量不应超过柜室容积的90%，同时不应小于柜室容积的10%和5%。

从这条规定来看，对于预真空和脉动真空压力蒸汽灭菌器的装载量除了90%的最大装载限制外，对最小装载还分别有10%和5%的要求。显然这里的规定是避免在预真空和脉动真空压力灭菌器时产生小装量效应。

什么是小装量效应？根据医用消毒供应知识问答，北京科学技术出版社 2004（http://www.jztyx.com/read/a820754e900a4c8b.html）第208个问答对小装量效应解释如下：常规预真空灭菌方法，使真空度抽至2.67kPa（20mmHg）绝对压力，柜室内的物品装填量不能小于柜室容积的10%，否则容易产生小装量效应，而影响灭菌效果。这种装入物品少灭菌效果反而差的现象成为小装量效应。

一种很神奇的效应，以下几篇文章都提到了一些实际遇到或者实验研究中的小装量效应，大家都可以看下了解下这种效应
attachment icon“小装量效应”原因分析及预防措施2006.pdf （66.2 KB）
attachment icon简述压力蒸汽灭菌中的小装量效应2010.pdf （95.9 KB）
attachment icon预蒸汽灭菌对防止“小装量效应”的探讨.pdf （45.8 KB）

我们似乎可以用这样一种原理来解释小装量效应：最小装载相对于最大装载而言，灭菌腔室内存在的空气更多。因此如果采用一个经过最大装载确认的灭菌程序来对最小装载灭菌时，同样的抽真空程序就有可能无法将最小装载时的冷空气彻底移除。而相对于装载物品（多孔物品）外部的空气而言，其内部空气往往更难排出，因为要穿透物品包括其包装。因此当压力传感器显示真空度已经达到设定的要求时，往往最小装载内部还残留这冷空气，这些冷空气将起到热绝缘的作用，将物品包裹起来，阻止蒸汽放热时将热量传递到物品内部。

通过上述分析，我们又有新的问题了：是不是所有的灭菌器都需要对最小装载进行验证？

通常实践中包括两种灭菌，一种是产品的最终灭菌，一种是物品和工器具的灭菌，例如灌装间和药液接触的装配组件。

对于第一种产品的终端灭菌，包括SAM灭菌、过热水喷淋以及饱和蒸汽灭菌法。无论哪种灭菌法，其原理均不包括抽真空的过程以及产品内部的空气也不会逸出，包裹产品，阻止热量的传递，因此对于产品终端灭菌来说，是不存在小装量效应的。但是我们需要注意的是，产品灭菌不仅仅需要考虑产品达到所需的无菌保证水平，对于产品本身质量（含量、杂质、效价、质量等）也是会受到热影响的。如果我们使用经过最大满载确认的灭菌程序来对小装载灭菌，由于最大装载的物品和腔室温度滞后现象可能要比小装载来的明显，因此有可能出现小装载经受了过多的致死率的影响。所以对于产品终端灭菌来说，对最大装载和最小装载分别进行验证是有必要的。

对于第二种，尤其是多孔物品的灭菌方式来说，小装量效应是存在的。因为常见的灭菌方式包括了预真空和脉动真空压力蒸汽灭菌。预真空灭菌器将腔室内空气抽出至设定值，随后注入蒸汽并保持一定的压力进行灭菌，因此这个过程的确是可能存在小装量效应的。但脉动真空灭菌器相对于预真空灭菌器来说，其排除冷空气能力更强，在抽真空的过程中，通过补充热蒸汽，进一步排出冷空气。这种小装量效应的存在是很低的。此外，在良好的灭菌器应用操作中，每天灭菌前都会进行BD测试，进一步确认脉动真空灭菌器对冷空气的移除能力，这时候BD测试包我们甚至都可以看作一种“最小装载”。这些推测可以在实际的灭菌器上对最大和最小装载分别进行试验，来考察两种装载经历的致死率差距来证明。但是为了避免来自监管方面的质疑，减少麻烦，建议大家还是进行最小装载的验证。

在国外网站PharmaManufacturing有一篇关于最小装载和最大装载的文章，里面详细讨论了几种类型不同的灭菌器的验证，相信看完后，大家对于最小和最大装载验证的理解会进一步加深，见https://www.pharmamanufacturing.com/articles/2018/maximum-and-minimum-loads-in-steam-sterilization/

为了方便大家浏览，我稍微翻译了下，见下面附件
attachment iconMaximum and Minimum Loads in Steam Sterilization.pdf （452 KB）

既然说的了灭菌装载的验证，我们稍微将话题扩展开来，对于蒸汽灭菌工艺验证中，如何将验证中的装载和日常的装载关联起来？

考虑2种情形，一种是固定的装载。日常中的装载始终和验证中的装载保持一致。这种情形在终端灭菌时比较常见，例如验证时采用最大装载量，日常的灭菌均可以采用补充模拟产品来保持与验证的装载一致；第二种是可变装载。这种灭菌装载方式常见于物品器具的灭菌，例如不同的灌装线的装配件，不同规格的胶塞的其他包材等。这种装载方式需要大量的验证工作，对每种装载类型都需要进行验证，同样也需要对每种最大和最小装载进行确认。在进行最小装载时，可以选择最难穿透的物品来进行挑战，例如盘旋的硅胶管、多孔的过滤器等。一般来说验证了最小和最大装载，就没有必要再对中间装载进行验证，因为已经挑战了极端的最差条件。通过最大和最小的装载验证，为我们日常的操作带来的很强的便利性，例如如果缺少了某个器具，可以单独进行灭菌，而没有必要再进行验证。需要注意的是，单独灭菌时该物品的位置应和验证时的装载位置保持一致，数量不要超过验证时最大装载的数量。

只有几根腿毛

除了空载还要做最小装载么