如何开展修订说明书安全性信息的补充申请

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一 背景2023.02.10 国家药监局发布《中药注册管理专门规定》，其中第七十五条明确规定“中药说明书【禁忌】、【不良反应】、【注意事项】中任何一项在本规定施行之日起满3年后申请药品再注册时仍为“尚不明确”的，依法不予再注册。”因此，对于说明书中安全信息项内容存在缺失的已上市中药，申请人为顺利通过中药品种再注册，至少需在未来3-8年内，完成品种修订说明书安全信息项内容的补充申请。那么，如何开展修订说明书安全信息项内容的补充申请呢？根据《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》，药品安全性和有效性信息的变更，以及药品说明书安全性相关信息的变更均属于临床重大变更。根据重大变更的复杂程度及其需要开展的研究情况，将重大变更分为A类和B类。其中，药品说明书中患者用药风险管理相关内容的变更，属于重大变更B类，该类变更不改变已批准的适应症和用法用量。下面，以“变更药品说明书安全性相关信息（根据药物警戒数据）”重大变更B类补充申请为例，简单介绍下中药/化药品种修订说明书安全信息项内容的申报要求、申报模板以及申报注意事项。
二 法规要求涉及说明书安全信息项内容（如：警示语、不良反应、禁忌、注意事项、特殊人群用药）修订的法规要求收集如下：

发布时间	标题	重点内容
2022.01.04	国家药监局关于发布《已上市中药说明书安全信息项内容修订技术指导原则（试行）》的通告（2022年第1号）	为已上市中药说明书警示语、不良反应、禁忌、注意事项、特殊人群用药等安全信息项内容的修订提供基本思路与方法，列出安全信息项常见情形，供修订说明书时参考。
2022.05.23	国家药监局药审中心关于发布《化学药品及生物制品说明书通用格式和撰写指南》的通告（2022年第28号）	【不良反应】按严重程度、发生频率或症状的系统性列出。 【禁忌】必要时，阐述禁忌情况下使用药物的预期后果。 【注意事项】根据重要性，按警告、注意事项的顺序分别列出。每个小项应设有显示其内容特点的粗体字小标题并赋予编号，以重要性排序。
2006.06.22	关于印发中药、天然药物处方药说明书格式内容书写要求及撰写指导原则的通知	警示语、不良反应、禁忌、注意事项、特殊人群用药等安全信息项内容格式内容的书写要求。
2021.10.15	国家药监局药审中心关于发布《中药新药复方制剂中医药理论申报资料撰写指导原则（试行）》《古代经典名方中药复方制剂说明书撰写指导原则（试行）》的通告（2021年第42号）	【不良反应】 可依据在既往临床实践和文献报道中发现的不良反应撰写。 【禁忌】 应当包括：古代医籍记载的相关禁忌内容（如有）；根据处方组成、配伍等提出的用药禁忌；中药说明书撰写有关要求的其他内容等。 【注意事项】 列入古代医籍是否记载与使用注意相关的内容。从中医证候、体质及合并用药等方面，明确需要慎用者。明确饮食、特殊人群等方面与药物有关的注意事项以及慎用、不可误用的内容等。如需药后调护的，也应明确。

三 申报资料撰写细则变更药品说明书安全性相关信息补充申请申报资料，可参照以下法规进行撰写：

• 化药品种申报资料要求：国家药监局关于发布已上市化学药品变更事项及申报资料要求的通告（2021年 第15号），发布日期：2021.02.10
• 中药品种申报资料要求：国家药监局关于发布《已上市中药变更事项及申报资料要求》的通告（2021年 第19号），发布日期：2021.02.24
• 申报资料通用体例和规范要求：国家药监局药审中心关于发布《药品注册申报资料格式体例与整理规范》的通告（2020年第12号），发布日期：2020.07.09
  

变更说明书中安全性内容申报资料模板如下：（一）中药品种申报模板（仅供参考）1、药品批准证明文件及其附件的复印件

2、证明性文件

3、检查相关信息

包括药品研制情况信息表、药品生产情况信息表、现场主文件清单、药品注册临床试验研究信息表、临床试验信息表、质量标准、生产工艺、标准复核意见及样品检验报告。若不适用，可直接描述“此次补充申请内容为变更药品说明书中安全性等内容，未涉及...，故不适用。”4、立题目的和依据

4.1 品种基本情况介绍介绍产品注册基本信息、适应症、是否中药经验方等情况。4.2 立题目的和依据立题目的，修订说明书安全性信息的目的，可描述为：为保障公共用药安全，便于谨慎用药，依据《药品注册管理办法》、《已上市中药说明书安全信息项内容修订技术指导原则（试行）》等有关规定，对说明书不良反应...项进行修订。立题依据，根据...（描述安全性数据的具体收集途径），经分析评价，拟变更...（描述变更的具体内容）。安全性数据的具体收集途径有：上市后安全性研究及相关文献资料，国家不良反应监测中心反馈的不良反应数据，企业自发收集到的不良反应数据，相关临床研究、临床应用、文献报道等，以及境内外各种渠道收集到的关于本品不良反应的详细情况等。5、修订的药品说明书样稿，并附详细修订说明

5.1 历次说明书的变更情况说明表-×××品种说明书历次变更信息

批准时间	变更内容	批件号

5.2 说明书修订说明根据...（描述安全性数据的具体收集途径），经分析评价，拟变更不良反应...等项。5.3 说明书变更前后对比表-说明书变更前后对比

说明书修订项	变更前	变更后	对比
【不良反应】
...

5.4 变更后的说明书样稿附变更后说明书样稿。5.5 变更前的说明书样稿附变更前说明书样稿。6、修订的药品标签样稿，并附详细修订说明

6.1 标签修订说明参照5.2部分撰写。若不涉及标签的修订，说明理由。6.2 变更后的标签样稿附变更后标签样稿。6.3 变更前的标签样稿附变更前标签样稿。7-9、药学研究资料、药理毒理研究资料、临床研究资料

一般不适用。可按以下模板撰写“此次补充申请内容为变更药品说明书中安全性等内容，未涉及...，故不适用。”10、产品安全性相关资料综述

产品安全性相关资料综述，是变更说明书安全性内容申报资料的重点撰写内容。产品安全性相关资料包括：上市后安全性研究及相关文献资料，国家不良反应监测中心反馈的不良反应数据，企业自发收集到的不良反应数据，相关临床研究、临床应用、文献报道等，以及境内外各种渠道收集到的关于本品不良反应的详细情况等。产品安全性相关资料综述，指根据变更内容对以上安全性相关资料进行总结，为变更提供支持性证据。该部分主要参照药物警戒部门提供的品种的风险分析报告、风险管理计划进行撰写，需包括信号检测、信号分析评价、风险评估等部分。（二）化药品种申报模板（仅供参考）1、药品批准证明文件及其附件的复印件

2、证明性文件

3、检查检验相关信息

包括药品研制情况信息表、药品生产情况信息表、现场主文件清单、药品注册临床试验研究信息表、临床试验信息表以及检验报告。若不适用，可直接描述“此次补充申请内容为变更药品说明书中安全性等内容，未涉及...，故不适用。”4、修订的药品质量标准、生产工艺信息表、说明书、标签样稿及修订说明（化药）

4.1 修订的药品质量标准此次补充申请内容为变更药品说明书中安全性等内容，未涉及药品质量标准的变更，故不适用。4.2 修订的生产工艺信息表此次补充申请内容为变更药品说明书中安全性等内容，未涉及生产工艺信息表的变更，故不适用。4.3 修订的说明书样稿及修订说明4.3.1 修订的说明书样稿拟定的说明书如下：...4.3.2 说明书修订说明为补充完善我公司产品...说明书中的安全性内容，防止在临床用药中的风险，对本品说明书安全性内容进行补充完善。说明书中安全性内容变更的具体内容如下：...上述说明书安全性内容的变更，仅对本品说明书中...项下内容进行修订，不涉及适应症、用法用量的修订，且能使医生阅读说明书后获悉该风险，便于谨慎用药，可更好的保障患者用药安全。本次变更事项为：变更药品说明书中安全性内容，此次变更具体内容为修订说明书...项下内容，详见下表。表-说明书变更前后对比

说明书修订项	变更前	变更后	对比
【不良反应】
...

4.4 修订的标签样稿及修订说明4.4.1 修订的标签样稿参照4.3.1部分撰写。若不涉及标签的修订，附上现行版标签样稿。4.4.2 标签修订说明参照4.3.2部分撰写。若不涉及标签的修订，说明理由。5-7、药学研究资料、药理毒理研究资料、临床研究资料

一般不适用。可按以下模板撰写“此次补充申请内容为变更药品说明书中安全性等内容，未涉及...，故不适用。”8、国家药品监管部门规定的其他资料

产品安全性相关资料综述可写在该部分项下。
四 注意事项1、自查表撰写注意事项：实施时间6个月内的承诺，选否。涉及药品安全性的变更，要立即实施。2、审评时限

• 审批类变更的补充申请审评时限为六十工作日（不涉及现场核查的）；
• 补充申请合并申报事项的，审评时限为八十工作日（不涉及现场核查的）；
  

补充资料、核查后整改以及按要求核对生产工艺、质量标准和说明书等所占用的时间等，不计入相关工作时限。
一般审评流程为：业务管理处接收资料→业务管理处分配任务→专业审评→综合评价→技术审核→文件制作/审核审评中→送受理和举报中心制证。涉及OTC品种说明书的修订，一般在“综合评价”后会转CDR审核OTC药品说明书，审评时间一般为30日。因涉及药品安全性的变更，要立即实施，故企业在提交申报后，需定期登陆申请人之窗，及时查看审评进度，根据审评状态预估获批时间，控制好包材及说明书的量，做好获批后立刻切换的准备。
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蜗不想说啥了

变更说明书安全性内容是属于重大变更是吗？那要是是引用别的临床等研究资料，自己没有开展安全性相关研究的话，这样还是报重大变更吗？
还有就是你这里的重大变更A类和重大变更B类又是怎么进行分类的？

王小光

谢谢分享的资料，参考看看。