原料药工艺验证批次溶残超标

SPb

各位老师好，咨询一个问题：我们的多肽原料药在首次工艺验证（NDA前）的工艺规程和批记录里最后一步冻干工序规定：冻干两次后执行溶残检测，如不合格，再次复溶冻干直至溶残合格。
现在第2批次的两次冻干过程都正常，结果溶残超标（似乎没办法排除是冻干工艺的问题），那么：1. 超标算偏差吗？如果再次冻干，算返工吗？（按工规好像不算返工，但按返工的定义，好像就是返工）2.由于是首次工艺验证，如果算返工，返工的工艺过程也未经过验证，是否需要重新连续三批验证？第一个批次是否都浪费了？3. 有没有办法解释为不算偏差，仅仅是原料药生产的正常过程？检测只不过是过程控制，类似于最终API在干燥工序过程中，取样检测，溶残还未合格然后继续干燥，或者反应过程中取样中控，发现还未反应完继续反应。
谢谢！

一休1234

因为这是最后一步工艺，看审评老师心情。国内的估计难，国外的可能能通过。毕竟你写进了工艺规程里面。
但是，最后一步冻干，工艺重现性如此不好，是有毕竟大的问题的。工艺本身不成熟，没有对工艺进行有效的控制，进而控制产品质量

梧桐树12345

【冻干两次后执行溶残检测，如不合格，再次复溶冻干直至溶残合格。】 意思是冻干过程正常，中控检查溶残不合格；那按你的规程，应该再次冻干，再测溶残；这一过程不算返工；如果是，你冻干过程中控检查溶残合格，冻干结束； 最后成品分析时，溶残不合格，再做冻干，那属于返工了。
但你的规程没有规定，最大冻干次数吗？中试批，冻干了几次？冻干两次后溶残是合格的吗

halfmoon

工艺验证的意思是：证明能持续稳定的生产出合格的产品。持续稳定是关键词！
工艺验证：从来没有人说是三批。有的说至少3批。

贵公司的工艺看来不能持续稳定。
返工可以, 需要验证，也可以作为工艺验证的一部分。

halfmoon

冻干两次？

第一次听说！！！

冻干： 药品+溶剂（水）溶解，降温冷冻成固体，然后在一定的温度下，降低真空度，挥发溶剂，残留药品以固体的形态留下。
如何二次冻干？再加溶剂做一遍？或不加溶剂，只降温做一遍？

dengjianyyy

符合文件和标准就不是偏差。至于工艺不能100%重现，会在一个范围内波动，这是很正常的事。这个波动范围合不合理是审评专家的事，原则上通过关联审评就是合理的。当然，如果严格按质量源于设计的理念来说，工艺在设计上有不合理的地方。
冻干在这个工艺里和普通原料药生产的蒸馏结晶干燥是一回事，只不过产品对温度很敏感，只能冷冻干燥而已。多冻干几次残留溶剂才能合格，肯定是工艺有问题，有问题并不代表不行，但是有问题至少会增加成本，所以能研究还是要研究一下。

陈清1

残留溶剂监测可以作为你的监测手段，但是要明确为何你多次冻干残留溶剂就合格原因，不能一味的冻干而不知原因，那你正式生产怎么搞