人类遗传学药如何帮助药物靶标开发？

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药物的开发是一个漫长、高风险且耗资巨大的过程。几乎有90%的药物在临床试验中失败，其主要原因是因为早期对选择靶点的疗效预测不足。具有遗传信息支持的药物靶点更有可能用于治疗，但将遗传学关联研究等数据用于疾病的药物靶点发现是极具挑战性的。

自首个人类基因组序列公布以来，高通量测序和信息技术取得了巨大的突破。这些进展不仅极大地拓展了我们对导致癌症等疾病的遗传异常的理解，还在解析 4,000 多种罕见的单基因遗传病的分子基础方面取得了显著的成功，并揭示了数十万种基因变异与复杂的多基因共同疾病之间的关联。

基于大型生物库的遗传学研究不仅有助于 鉴定和验证新的药物靶点，还在药物的临床开发阶段发挥着关键作用作用，例如 选择最有可能对研究性疗法产生反应的个体。但这种药物开发方法需要投资于遗传辅助试验，并且需要 构建大规模、多样化、深度表型分析的研究队列。因此，为了充分发挥人类遗传学的潜力，我们需要建立一个 完善的框架，以便快速为患者带来有效和安全的创新疗法。

为此，一项发表于 Nature 的研究量化了近三十年已获批的疗法，通过分析这些创新疗法的开发历程，确定了 40 种遗传性质的胚系（germline）基因变异造成的 36 种罕见病和 4 种常见病，并且 综述了靶向这些变异基因的治疗方法，有助于加深人们对基因功能和调控在人类疾病中的作用的理解。

在这项研究中，作者筛选了 OpenTargets、DrugBank 和 FDA 的数据。总共确定了 2,832 个 FDA 或 EMA 批准的疗法。在剔除抗肿瘤药物、抗感染药物、抗寄生虫药物、激素制剂、维生素和类似物以及靶标不明的药物后，得到了 1,031 种与编码蛋白质靶标基因相匹配的药物。

其中 766 种通过多个靶标发挥作用，794 种具有多个适应症，共产生了 6,690 种药物-靶标-基因适应症三元组（后台回复：药物靶标 即可下载 6,690 个药物关联数据表）。其中 619 个三元组（对应 346 种不同药物）直接与遗传证据相关，98 个三元组（对应于 80 个药物）在药物批准前的研究历史已有五年以上。经过文献的筛选和整理记录表明，遗传信息对于其中 60 种药物至关重要——也就是说，如果没有发现遗传关联，这些药物可能不会被开发出来。

▲遗传学驱动疗法的流程图

再将药物按照类型（小分子、生物制剂或基因疗法）进一步分类后，最终确认了 47 种首次获批的非癌症遗传驱动疗法，它们符合了作者对遗传驱动的定义所设定的靶标标准。

▲47种获批的基因驱动的非癌症疗法

在这些疗法中，对于罕见疾病，大多数基因驱动的疗法旨在弥补导致疾病的功能缺陷突变。例如，药物 ivacaftor 是为了治疗由特定基因突变引起的囊性纤维化而开发的。而对于常见疾病，批准的治疗方法通常是抑制剂，旨在药理学上模拟罕见功能缺陷变异的保护作用。例如，降低胆固醇的药物 PCSK9 抑制剂，是基于发现具有自然低水平 PCSK9 的个体的遗传学发现而开发的，与低水平的 LDL 胆固醇和降低心脏病风险相关。

此外，遗传学在肿瘤领域也起到了越来越重要的作用。据发表于 Nature reviews drug discovery 的一篇文章统计，在 2021 年获批的 50 款新药中，有高达 66% 的新药背后有人类遗传学证据的支持。利用人类遗传学数据对患者进行分层已经是肿瘤学领域的常见做法，利用这些数据来选择靶点和适应症，对新药的成功开发产生了显著影响。

遗传学如何协助药物的临床开发？

遗传学可以在药物临床开发阶段的多个方面提供帮助。例如：

1）遗传学可以帮助选择最有可能对试验性疗法产生反应的个体。

通过选择具有特定遗传概况的个体，可以更有针对性和高效地设计临床试验。更明确地说，遗传学可以用来增加临床试验中对研究性治疗作出最佳反应的患者，从而实现更小规模的试验，缩短试验周期并降低成本。

2）可以帮助识别与新疗法相关的潜在安全问题。

个体对药物的吸收、分布、代谢和排泄方式因人而异，遗传测试可以识别因影响药物代谢或药物靶标的遗传变异而可能面临不良药物反应风险增加的个体。

3）基于大型生物库的遗传研究还可以帮助识别和验证新的药物靶标。

通过分析英国的“100,000 Genomes Project”、“UK Biobank”、美国的“All of Us”、冰岛的“deCODE”、日本的“BioBank Japan”、爱沙尼亚的“Estonian Biobank”，以及芬兰的“FinnGen”等大规模人群的遗传数据，研究人员可以识别与特定疾病或药物反应相关的遗传变异。然后，这些遗传变异可以用于开发针对疾病潜在遗传机制的新疗法。

▲由遗传学推动的新适应症的九种药物；其中四种已获批准，五种正在研发中

人类遗传学正成为药物开发过程中早期目标去风险化的一种越来越重要的方法

总而言之，本文综述了人类遗传学和药物开发领域的最新进展，介绍了遗传学如何协助药物的临床开发阶段，以及大型生物库基于遗传学的研究如何有助于鉴定和验证新的药物靶点。通过充分利用遗传学的力量，研究人员可以开发更加有效和个性化的治疗方案，用于治疗各种疾病。

此外，文章还讨论了基于遗传学的药物再利用和基于遗传学的临床试验设计的价值。为我们提供了一个大致的框架，有助于加深人们对基因功能和调控在人类疾病中的作用的理解，这一领域的不断发展将为未来医学带来巨大的潜力，有望改善患者的生活质量。

▲未来在人类遗传学和基因组学方面的投资重点

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参考资料：

[1] Trajanoska, K., Bhérer, C., Taliun, D. et al. From target discovery to clinical drug development with human genetics. Nature 620, 737–745 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06388-8

[2] David Ochoa et al., (2022), Human genetics evidence supports two-thirds of the 2021 FDA-approved drugs, Nature Reviews Drug Discovery, doi: https://doi.org/10.1038/d41573-022-00120-3

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