走进ICH M7的 option4 控制策略（下）

偶尔范范小糊涂

书接上文：有兴趣的坛友可以去看上篇内容：走进进ICH M7的 option4 控制策略：https://www.ouryao.com/thread-731373-1-1.html
本篇，我们再来讲一讲：问答8.2； 清除率（Purge Ratio）来自Barber等人，2017：A consortium-driven framework to guide the implementation of ICH M7 Option 4 control strategies
https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2017.08.008


当对方法4控制使用预测性清除计算时，应考虑以下因素：

• 预测性清除计算应基于申请中所述的原料药生产工艺，并应考虑每一步骤中杂质的反应性、溶解度、挥发性和其他因素。预测性清除计算应采用保守的数值与方法，因为预测性清除通常不依赖于实验性清除因子。文献[Teasdale 等人 , 2013; Barber等人，2017]描述了一种基于科学原理的预测性清除计算方法示例。可基于文献或软件进行预测性清除计算。
  

首先 来看看文献中这个公式：清除率计算



预测清除因子：即前一篇通过反应性、溶解度、挥发性计算出来的清除因子
理论上其中所需清除因子：根据致杂质产生量及TTC（PDE）等限度计算得来。


具体计算过程如下举例：

根据前一篇计算的预测清除因子：9*10*12次方；
假设某一个PMI杂质在DS中可接受限度为1ppm(可以根据TD50，TTC，PDE）等来计算，
实际可能产生的量（根据工艺等计算）残留1%，那所需要的清除因子=1%/1ppm=10*4次方

那么最终的清除率


最后可根据文中决策树来论证option4的科学性：




如果PR(purge ratio)大于1000，可以采用方法4，不需要额外的实验数据。


关于理论预测清除因子，目前Lhasa 推出了参考文献1-（Teasdale et al）. 发表的方法来构建的一款软件，来预测基于科学准则的合成路线中的PMIs的清除率（Barber et al. 2017）。

振振公子

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