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基于“三结合注册审评证据体系”的中药新药研发临床研究的相关考虑 本期在这里与大家就对近几年的中药审评审批改革过程中的一些新变化和新理念进行分享和交流。不同于以往的常规研发路径，药监局目前已经初步的构建了由中医理论、人用经验、和临床试验三者相结合的中药审评证据体系。其中最主要的变化和最重要的内容，就是对于人用经验的引入。这也是今后真实世界研究在中药研发应用当中的一个非常重要的内容。那么接下来，我们主要围绕如何更好的理解“三结合”体系以及在审评实践过程当中碰到的一些共性的问题和面临的一些挑战与大家共同探讨。 一、中药审评机制改革的背景 首先我们将简要地介绍一下近几年中药审评审批改革的一些政策背景，这将有助于大家对于当前监管策略的调整以及技术要求的变化有一个更加深刻的理解。 党中央国务院一直高度重视中药的发展。特别是党的十八大以来，习总书记多次对于中药工作做出了重要的指示批示。2020年的6月份，习总书记在主持召开专家学者座谈会的时候就明确提出了“要改革完善中药的审评审批机制，同时要加强对于古典医籍的梳理和挖掘”。在党的二十大报告当中，也对促进中药传承创新的发展和强化食品药品安全监管工作提出了一些新的要求和期待。 近些年，我们大家可以深刻地感受到国家对于中药发展的重视和助推，这也是国家站在一个全局的高度对于中药的发展进行了全面的部署。这些都将有力的推动中药产业的发展进入一个全新的、快速的阶段。 file:///C:/Users/PANLON~1/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image002.jpg 在2015年的8月份，由国务院发布的44号文，正式拉开了我国药品审评审批改革的序幕。2017年的10月份，由中办和国办联合印发的42号文进一步深化了药品审评审批改革。在这个期间，中药法也正式颁布。2019年的8月份，新的药品管理法修订颁布。在此期间，药品监管部门还发布了一系列的配套政策，并积累和形成了诸多的改革成果，并在新的药品管理法规体系中加以固化和完善。 file:///C:/Users/PANLON~1/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image004.jpg 从2019年开始，党中央国务院陆续发布了一系列的重要文件，像大家非常熟悉的“促进中药传承创新发展的意见”，又陆续发布了“加快中医药特色发展的若干政策措施的通知”、“关于全面加强药品监管能力建设的实施意见”。在去年还印发了“十四五期间中药发展规划”。在这些重要的文件当中，都明确地强调了我们要按照中药自身的特点、规律和实际来加快构建中医理论、人用经验和临床试验相结合的中药审评证据体系，同时要加强对于人用经验的规范、收集和整理。优化对具有人用经验的一些中药新药的审评技术要求，以此来加快中药新药的审批。 file:///C:/Users/PANLON~1/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image006.jpg 那么对具有人用经验的中药新药，符合条件的1、2、3、4类的产品，要研究依法实施豁免非临床安全性研究以及部分临床试验的管理机制。同时要建立以临床价值为导向的多元化中药评价技术标准和临床疗效的评价方法。要积极地构建中药真实世界研究证据体系。 为了落实这些重要文件的精神，国家药监局也配套发布了一系列的法规。比如说，围绕这个“促创意见”，药监局在2020年末发布了“促创意见”的实施意见。在今年年初，药监局发布的1号文件——“关于进一步加强中药科学监管促进中药传承创新发展的若干措施”。在今年的2月份，“中药注册管理专门规定”也跟大家见面了。 二、“三结合”注册审评证据体系的构建 以上是一些简要的政策背景介绍，接下来是关于药审中心在构建“三结合”体系的过程当中，如何提出、如何思考、以及如何构建的。 file:///C:/Users/PANLON~1/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image008.jpg 近年来，在面对党中央、国务院对于中药审评审批改革提出的各项新要求，以及中药产业的快速发展面临的各种新需求，以及应对外界经常提到的唯成分论、以西律中、还要耗子点头，监管当局该如何来破题？同时我们也在思考，如何来落实关于中药的传承精华、守正创新，包括如何来构建符合中药特点的疗效评价体系。 就对以上，近几年来CDE一直在积极努力地探索当中，并且形成了一些阶段性的成果。在今年7月份举办的第二届中药监管科学大会上，药审中心对此做了一个比较全面的介绍。 file:///C:/Users/PANLON~1/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image010.jpg 那么如何理解“三结合”？首先我们来回顾一下经典的化药研发路径。 化学药物的研发首先是基于对于疾病的认识和大量的实验室的工作，对于靶点的确认以及到候选药物的选定，此后要顺序开展药学的全面研究和非临床的全面研究工作。获得临床试验批件之后，再顺序地开展I、II、III期临床研究。简单地讲，它是一种从实验室到临床，从动物到人体这样一个研究过程。反观中药自身的特点，包括中药理论在内，都是在漫长的诊疗实践过程当中不断的抽提、修正、聚焦，然后不断的完善和发展。 file:///C:/Users/PANLON~1/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image012.jpg 所以说，中药本身就具有非常悠久的应用历史和非常丰富的人用经验，中药新药的研发也应当尊重这个事实和规律。 在构建符合中药特点的审评标准体系过程当中，监管部门就创造性的提出了，要以中医理论、人用经验、和临床试验相结合的注册审评证据体系。 file:///C:/Users/PANLON~1/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image014.jpg 上面这张图展示的就是一个中药复方制剂如何从临床实践到注册上市的一个大致过程。那么，每一个临床专家在诊疗实践过程当中，首先是在中药理论的指导下，对患者进行临证处方。通过对于每一例患者的诊疗，不断积累个体用药的临床获益情况，然后通过大量的临床实践，临床专家会对这个处方进行不断的调整和优化，包括药味、人群特点、剂量、大致在什么节点发挥作用、能发挥多大的作用，然后在群体患者临床获益的情况下，就会知道对于这个处方应用于什么类型的患者是更加适宜的。 在这样大量的临床诊疗实践过程当中，我们可能就会得到一个相对固定的处方，比如说一个科室/医院的协定处方或者是院内制剂。正是在这种固定的处方，固定的制剂，选择一些特征相对固定的人群，采用固定的剂量和固定的疗程，然后再去积累更多的临床获益证据，同时对于这些数据基于一种科学的方法进行不断的分析和挖掘。这就是一个中药复方制剂在临床实践过程当中去发现它的疗效特点和临床获益的一个过程。 如果在这种临床诊疗实践当中，我们能够同步确定它的药学制备工艺，再加上对人用经验的科学合理的利用，再加上一个以注册为目的的验证性的临床试验，这就构成了一个基于人用经验的中药复方制剂上市的一个完整的证据链。 file:///C:/Users/PANLON~1/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image016.jpg 对于无论是采用常规的研发路径，还是采用这种“三结合”的研发路径，都需要回答药物上市所需要回答的一些关键问题，比如说：安全有效吗？风险获益比如何？是否质量可控？ 在“三结合”当中，中医药理论简单地来讲就是“理法方药”的合理性，或者叫“理法方药”的一致性。中医的专家都知道，一个药方大致是针对什么样的症，什么样的病，起到什么样的作用。这个是经过几千年来临床诊疗实践总结出来的理论经验，中医理论本身就已经初步的明确了这个产品的临床定位。那么人用经验就是在临床实践的过程当中，对它的使用人群、给药方案、疗效特点、和临床获益进行一个初步的探索。临床试验就是对前期探索的这个疗效特点和优势进行一个确证。所以说中医理论、人用经验，再加上临床试验，这样的“三结合”就形成了一个来源于人用经验的中药复方制剂上市注册申请的证据。 file:///C:/Users/PANLON~1/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image018.jpg 我们来简单梳理一下。化药的研发路径简单讲，就是从实验室到临床、从动物到人体，是一个逐步确证的过程，是一种从未知到明确的过程。那么基于人用经验的“三结合”的研发路径，其实是符合了中医药从临床中来到临床中去的这样一个特点，是基于已经发生的或者是即将发生的诊疗实践，逐步来固定这个处方的受众人群、临床定位、给药方案，并且通过预先的设计，然后再不断的挖掘它的疗效特点和疗效证据。所以说，“三结合”的研发路径，包括中药新药的研发，是一种从已知到明确的过程。
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发表于 2023-12-26 12:00:27
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