FDA警告恒瑞严重违反GMP记录

Forestkfx

美国FDA在本周二发布了一封发给中国制药商江苏恒瑞制药的警告信，发现该公司在多个层面上未能确保其良好生产规范(GMP)记录的准确性。

这封警告信是在本月早些时候发出的，在此之前，一份同样重要的表格483显示，该机构在中国连云港的生产基地进行了为期9天的检查，记录了“严重的质量保证缺陷”，检查员发现废弃的GMP记录“堆放在汽车下面的一个袋子里和附近的垃圾桶里”。

FDA还发现，该工厂的生产经理“在没有QA签发的情况下，可以无限制地访问空白生产批记录和其他CGMP文件”，这意味着该公司没有“履行监督和控制所有CGMP数据的充分性和可靠性的基本责任”。

警告信还指出了江苏工厂文件管理政策的问题，指出当生产员工记录“错误”时，生产经理“打印一份空白副本，让员工在新记录上抄写信息，并丢弃旧记录。”

FDA表示:“无法保证存档数据是原始的或准确的。”

FDA还质疑该工厂是否保证无菌生产无菌药物，并指出恒瑞对FDA问题的回应是不充分的。

Forestkfx

1. 你们公司的质量控制部门未能履行其职责，确保生产的药品符合 CGMP 并满足既定的鉴别、强度、质量和纯度规范（21 CFR 211.22）。

贵公司未能提供充分的监督，也未能确保贵公司工厂生产的成品药品质量相关数据的可靠性。例如，我们的检查记录了严重的质量保证 (QA) 缺陷，例如发现丢弃的原始 CGMP 记录堆放在车辆下面的袋子里和附近的垃圾桶里，以及贵公司生产经理在未经 QA 签发的情况下不受限制地访问空白生产批次记录和其他 CGMP 文件。贵公司的 QA 部门没有履行其基本职责，即监督和控制贵公司工厂所有 CGMP 数据的充分性和可靠性。此外，贵公司的 QA 部门有责任确保贵公司员工了解并遵守批次签发程序和数据完整性原则。

您的生产经理反复访问和打印不受控制的生产记录、介质填充记录、目视检查记录、工艺验证批次记录和清洁验证记录的空白副本，这些记录保存在他的计算机上或通过您的文档管理系统保存。当生产员工报告记录中的“错误”时，您的生产经理打印了一份空白副本，并让员工将信息转录到新记录上，然后丢弃旧记录。无法保证存档数据是原始的或准确的。

在您的回复中，您表示将对文档管理软件进行风险重新评估，以便更好地进行控制。您制定了新的文档销毁程序，修订了现有程序，并就新程序和修订程序对员工进行了培训。

你们的回复不充分。你们的回复没有包括对员工创建新记录以纠正错误的全面评估，也没有确定对 CGMP 文件和数据可能产生影响的“错误”的根本原因或范围。

在回复此信时，请提供：

• 全面的评估和补救计划，以确保您的 QA 部门获得有效运作所需的权力和资源。评估还应包括但不限于：
    o 确定贵公司使用的程序是否健全和适当
    o 在整个运营过程中提供 QA 监督，以评估是否遵守适当的做法
    o 在做出 QA 处置决定之前，对每批产品及其相关信息进行全面和最终审查
    o 监督和批准调查并履行所有其他 QA 职责，以确保所有产品的身份、强度、质量和纯度
• 描述高级和执行管理层如何支持 QA 和可靠运营，包括但不限于及时提供资源以主动解决新出现的制造/质量问题并确保持续的控制状态。
• 对整个制造和实验室运营过程中使用的文件系统进行全面评估，以确定哪些文档实践不足。包括一份详细的纠正和预防措施 (CAPA) 计划，全面补救贵公司的文档实践，以确保您在整个运营过程中保留同期、可追溯、清晰、完整、原始和准确的记录。
• 描述您为防止操纵和加强对所有 CGMP 记录的控制而制定的计划。具体来说，描述您对所有可能形式松散或易受操纵的 CGMP 记录的协调和完整性改进。根据合格顾问的独立审查，提供差距分析和您将采取的具体 CAPA 措施，以保护记录的完整性（例如，在日志、预分页文档和经过验证的电子系统中记录数据）。

Forestkfx

2. 你的公司未能在专门划定的足够大小的区域内进行操作，也未能拥有单独或划定的区域或其他必要的控制系统以防止无菌加工区域的污染或混淆（21 CFR 211.42(c)(10)）。

设施设计不充分

A 级和 B 级分类区域之间没有足够的物理隔离，无法确保你们工厂无菌药品的无菌生产条件适当。例如，（b）（4）常规灌装机两侧的“过渡”A 级区域是生产员工转移（b）（4）无菌设备进行组装和转移（b）（4）药品瓶进行（b）（4）的地方。过渡 A 级区域和周围的 B 级区域仅由（b）（4）隔开。这种设计无法提供足够的保护，可能会损害（b）（4）药品和无菌设备的无菌性。

此外，你们的药品接触设备和用具是通过此 A 级和 B 级露天过渡区域进行灭菌和转移的(b)(4) ，这可能会损害无菌性。

此外，你们缺乏烟雾研究来证明灌装机外 A 级区域和 B 级区域之间的过渡气流。彻底的烟雾研究对于评估和验证你们的无菌加工操作以及确保适当实施所需的设计补救措施至关重要。

最后，用于将(b)(4)药品瓶转移到(b)(4) 的推车前后两侧均敞开。当转移推车穿过 B 级区域时，烟雾研究视频中可以看到空气湍流。此外，在转移(b)(4)瓶的过程中，转移推车中没有监测到非活性颗粒，仅使用沉降板进行环境监测。

在你们的回复中，你们承诺在灌装机(b)(4)的 A 级过渡区和相邻的 B 级区域之间设置(b)(4)，以提供更好的保护。你们在回复中承认，A 级过渡区和 B 级区域之间的气流没有特征，你们承诺通过执行烟雾研究来评估这些气流。你们承诺使用(b)(4)灭菌设备，并验证(b)(4)设备的新装载模式。

你们的回复不充分。虽然你们承诺遵守A 级层流过渡区屏障的(b)(4)，但你们并未提供 A 级区域和 B 级区域之间保护不足造成的污染危害和无菌保证不足的风险评估。此外，提供的烟雾研究表明 A 级区域和 B 级区域之间的空气可视化不是动态的，并未提供生产过程中气流的运行视图。此外，你们的回复和变更控制文件中并未建议对转移到 A 级和 B 级过渡区的所有灭菌设备实施灭菌(b)(4)保护。

在回复此信时，请提供：

• 全面评估与无菌工艺、设备和设施相关的所有污染危害，包括独立评估，包括但不限于：
    o ISO 5 区域内的所有人际互动
    o 设备位置和人体工程学
    o ISO 5 区域和周围房间的空气质量 o
    设施布局
    o 人员流动和物料流动（贯穿用于进行和支持无菌操作的所有房间）
• 详细的补救计划，包括解决污染危害风险评估结果的时间表。描述对无菌处理操作设计和控制进行的具体切实改进。

数据完整性修复

你们的质量体系无法充分确保数据的准确性和完整性，无法支持你们生产的药品的安全性、有效性和质量。有关如何建立和遵循符合 CGMP 的数据完整性实践的指导，请参阅 FDA 的指导文件《数据完整性和药品 CGMP 合规性》，网址为 https://www.fda.gov/media/119267/download。

我们确认您正在聘请顾问来审核您的运营并协助满足 FDA 要求。在回复此信时，请提供：

A. 全面调查数据记录和报告中不准确的程度。您的调查应包括：
• 详细的调查方案和方法；评估涵盖的所有实验室、制造操作和系统的摘要；以及您提议排除的任何操作部分的理由。
• 采访现任和前任员工，以确定数据不准确的性质、范围和根本原因。我们建议由合格的第三方进行这些采访。
• 评估您工厂的数据完整性缺陷程度。确定遗漏、更改、删除、记录销毁、非同期记录完成和其他缺陷。描述您发现数据完整性漏洞的工厂操作的所有部分。
• 对测试和制造数据完整性缺陷的性质进行全面的回顾性评估。我们建议由在发现潜在漏洞的领域具有特定专业知识的合格第三方评估所有数据完整性漏洞。

B. 对观察到的故障对药品质量的潜在影响进行当前风险评估。评估应包括对因数据完整性问题而影响药品放行对患者造成的风险的分析，以及对正在进行的操作带来的风险的分析。

C. 贵公司的管理策略，包括全球纠正措施和预防措施计划的详细信息。贵公司的策略应包括以下要素：
• 详细的纠正措施计划，描述贵公司打算如何确保生成的所有数据（包括分析数据、生产记录和提交给 FDA 的所有数据）的可靠性和完整性。
• 全面描述贵公司数据完整性缺陷的根本原因，包括当前行动计划的范围和深度与调查和风险评估结果相称的证据。指出负责数据完整性缺陷的个人是否仍然能够影响贵公司的 CGMP 相关数据或药品申请数据。
• 临时措施，描述贵公司已采取或将要采取的保护患者和确保药品质量的措施，例如通知客户、召回产品、进行额外测试、在稳定性计划中添加批次以确保稳定性、药品申请行动和加强投诉监控。
• 长期措施，描述任何补救措施以及对程序、流程、方法、控制、系统、管理监督和人力资源（例如培训、人员配备改进）的改进，旨在确保贵公司数据的完整性。
• 承诺在执行数据完整性补救方案后，至少两年内聘请合格的顾问进行广泛的年度审计，以协助评估 CAPA 的有效性。
• 告知 FDA 您是否将聘请首席诚信官，该官有充分的权力保持报告数据完整性问题的员工的匿名性，并有权调查潜在的违规行为。
• 已在进行或已完成的上述任何活动的状态报告。

Forestkfx

结论

本函中列举的违规行为并非贵工厂存在的所有违规行为。贵公司有责任调查和确定任何违规行为的原因，并防止其再次发生或发生其他违规行为。

如果您正在考虑采取的行动可能会导致您所在工厂生产的药品供应中断，FDA 要求您立即联系 CDER 药品短缺工作人员，邮箱地址为 drugshortages@fda.hhs.gov，以便 FDA 与您合作，以最有效的方式使您的运营符合法律规定。联系药品短缺工作人员还可以让您履行根据 21 USC 356C(b) 报告药品生产中止或中断的任何义务。这还使 FDA 能够尽快考虑可能需要采取哪些行动（如果有的话），以避免短缺并保护依赖您产品的患者的健康。

及时纠正任何违规行为。FDA 可能会暂停批准将贵公司列为药品制造商的新申请或补充申请，直到所有违规行为得到彻底解决且我们确认贵公司符合 CGMP。我们可能会重新检查以验证贵公司是否已完成对任何违规行为的纠正措施。

未能解决任何违规行为还可能导致 FDA 根据《联邦食品、药品和化妆品法案》第 801(a)(3) 节（21 USC 381(a)(3)）拒绝将江苏恒瑞药业有限公司（地址：江苏省连云港市经济技术开发区黄河路 38 号）生产的药品进口到美国。根据该授权，如果药品被发现掺假，则可能会被扣留或拒绝进口，因为其生产过程中使用的方法和控制似乎不符合《联邦食品、药品和化妆品法案》第 501(a)(2)(B) 节（21 USC 351(a)(2)(B)）中规定的 CGMP。

这封信函将我们的调查结果告知您，并为您提供解决上述缺陷的机会。收到此信函后，请在 15 个工作日内1以书面形式回复本办公室。说明您已采取哪些措施来解决任何违规行为并防止其再次发生。在回复此信函时，您可以提供更多信息供我们考虑，因为我们将继续评估您的活动和做法。如果您无法在 15 个工作日内完成纠正措施，请说明您延迟的原因和完成计划。

请将您的电子回复发送至 CDER-OC-OMQ-Communications@fda.hhs.gov。回复请注明 FEI 3007373503 和 ATTN：Erika V. Butler。

诚挚的，
/S/

弗朗西斯·戈德温 药品评估与研究中心 制造质量 办公室 合规办公室
主任

老K

出的问题感觉有点儿“低级”呢。

hnlhqa

恒瑞的管理应该还是比较好的吧

Forestkfx

hnlhqa 发表于 2024-7-22 14:47
恒瑞的管理应该还是比较好的吧

看检查细节，检查人员，有点鸡蛋里面挑骨头的味道

Ocean12345678

这是内部发生了什么？

Forestkfx

老K 发表于 2024-7-22 14:43
出的问题感觉有点儿“低级”呢。

就是要查你！！！！！！！！！！！

yxw_night

我还以为，出现这么严重的记录造假问题，会直接吊销凭证呢！

yxw_night

Forestkfx 发表于 2024-7-22 14:55
看检查细节，检查人员，有点鸡蛋里面挑骨头的味道

你是内部人员吗？这能算是鸡蛋里面挑骨头？

咒逐

不经QA打关键空白记录和替换旧记录这个被抓现行了？还有藏记录被抓了？皮特贝克之后迎检期间不准在任何地方出现废弃A4纸不都是十年前的事情了？

关于AB区域，是没有隔断，然后被要求做风向没做是么...

Lily_VIP

学习一下…………

小斌12

yxw_night 发表于 2024-7-22 15:09
我还以为，出现这么严重的记录造假问题，会直接吊销凭证呢！

很多年前市局飞检有出现过一次，我们洗瓶间的批记录没有带进去，当时洗瓶人员打了电话出来，但是没有人接（我们在接待飞检人员，没有人在外面），就先继续操作了，把数据记录在了一张白纸上。结果最终因为这一点给开了一个严重缺陷，公司停产整改一个月，GMP证书被暂扣，老板被约谈。看看吧，这个事跟恒瑞这个483警告信上列的问题比起来，连毛毛雨都算不上。
国内检查，对国企、知名企业的检查力度一直都感觉有点放水（当年约谈的时候正好有某国企小柴胡投料量存在问题被约谈，结果貌似什么都没有发生，某小柴胡依然在卖），对小公司倒是有点卡喉咙...

耳火gqq

持续关注，如楼上某位大佬所言，生产相关记录这么随意就可以修改，QA如同摆设，生产领导不经QA直接打印空白记录，很难让人不怀疑你记录的真实性。

yhgz

管理不好是中国企业的通病，这不能怪FDA

Forestkfx

小斌12 发表于 2024-7-22 15:38
很多年前市局飞检有出现过一次，我们洗瓶间的批记录没有带进去，当时洗瓶人员打了电话出来，但是没有人接 ...

飞检的时候，最好停止生产或者等待来料状态

小斌12

Forestkfx 发表于 2024-7-22 16:45
飞检的时候，最好停止生产或者等待来料状态

飞检就不是你想怎么样的状态，是他们想怎么样的状态..
当年那一次飞行检查是市局带领其他企业的管理人员的形式，我们老板听说是这样的，就不想让其他企业的人进入生产区，在检查前给闹了不愉快。当时生产已经执行，那一天我们上午6点半就开始投料，飞检到达8点半，我们已经过滤完成，准备灌装了。然后那两个检查人到车间全程黑脸，吹毛求疵，光是进入洁净区前我们安排里面的人员出来带她们更衣花了3分钟就说我们是不是故意拖时间，进去的过程我们的人员（当时洗衣员在那个区域）要求她们卸妆脱首饰也不配合，回头还跟市局领导说我们的人故意刁难她们，说我们故意安排洗衣人员怠慢她们。后面查到的问题她们都不知道落什么条款，现场记录的问题也藏着掖着（车间管理人员都不知道有这么一回事，本来当场提出我们立马安排把记录传进去，顶多给个主要缺陷，闹不到那么严重），最后下条款才报出来

缘来就是你

yxw_night 发表于 2024-7-22 15:10
你是内部人员吗？这能算是鸡蛋里面挑骨头？

是不懂？13年左右，我还遇到药监GMP检查去垃圾堆薅记录的，确认流程不符合GMP要求，确认是否有记录作假！

specto

学习一下，感谢分享