全面解读 (上)：白介素家族大盘点 ！如何塑造我们的免疫反应？ | MedChemExpress (...

18317190548

想象一下，你的身体是个微缩宇宙，每个细胞、每滴血液都是不可或缺的角色，共同编织着生命的奇妙乐章。而在这片繁忙的舞台上，白介素家族无疑是最耀眼的“超能战队”！



白细胞介素......由白细胞产生？

哎嘿，言之有理

白细胞介素 (Interleukins, IL) 是一类细胞因子 (Cytokines)，最初被认为仅由白细胞表达而得名。

后续研究发现，其他体细胞也能表达白介素。这些分子通过自分泌或旁分泌的方式，与细胞表面的受体结合，从而触发一系列生物学反应。

知识链接

• 白介素的主要功能包括调节炎症反应和免疫细胞分化、激活，以及参与免疫系统的整体平衡[1]。
• 根据结构和功能的不同，白介素可以被大致分为几个家族，包括 IL-1、IL-2、IL-6、IL-10、IL-12 和 IL-17 家族，每个家族的成员都有其独特的生物学活性和作用机制。
  

01
“炎”值爆表的 IL-1 家族


▐ 细胞因子成员：IL-1α、IL-1β、IL-1Ra、IL-33、IL-18、IL-37、IL-36α、IL-36β、IL-36γ、IL-36Ra、IL-38

▐ 特征：具有 N 端前导肽，β-折叠结构

IL-1 家族在白介素家族中可谓“人丁兴旺”，涵盖 11 个细胞因子配体和 10 个受体。根据蛋白 N 端前体片段的长度，配体可分为 3 个亚家族 (如图 1)[2]：

图 1. IL-1 细胞因子亚家族[3]。

• IL-1 亚家族 (IL-1α、IL-1β、IL-1Ra、IL-33)，主要通过 IL-1R1 受体介导，参与炎症与免疫调节过程。
• IL-18 亚家族 (IL-18、IL-37)，利用 IL-18Rα/β 和 IL-18Rα/IL-1R8 受体，调控先天免疫和适应性免疫反应。
• IL-36 亚家族 (IL-36α/β/γ、IL-36Ra)，通过 IL-36R 发挥作用，在皮肤和黏膜的炎症反应中发挥关键作用。
  

多数 IL-1 家族配体成员以全长前体形式表达，需要经过蛋白水解加工才能形成生物成熟形式。值得注意的是，IL-1 家族细胞因子促炎作用因子居多[2][3]。

因子	炎症相关
IL-1α	促炎，报警素 (Alarmin)，Th17 细胞反应
IL-1β	促炎，抗菌素耐药性，Th17 细胞反应
IL-1Ra	抗炎，受体拮抗剂
IL-33	促炎，2 型免疫和炎症，Th2 细胞反应
IL-18	促炎，Th1 细胞反应
IL-37	抗炎，报警素
IL-36α/β/γ	促炎，皮肤和肺部炎症
IL-36Ra	抗炎，受体拮抗剂
IL-38	抗炎

IL-1 受体家族成员 (ILRs) 和 Toll 样受体 (TLRs) 共享一个超家族特征，即含有 Toll/IL-1 受体同源区的胞内信号结构域，以及胞外区的免疫球蛋白 (Ig) 样结构域或富含亮氨酸重复序列。

图 2. IL-1 家族配体-受体结合常见信号通路[2]。

IL-1 家族的促炎细胞因子 (IL-1α/β、IL-18、IL-33、IL-36) 与特定的 IL-1 受体结合，并通过 MyD88、IRAK4、TRAF6 激活 NF-κB 和 MAPK，从而促进多种炎症基因的转录。

IL-37 与 IL-18Rα 结合并招募 IL-1R8 (也称为 TIR8 或 SIGIRR)，这一过程不触发下游 MyD88 的募集。而 IL-38 则主要与 IL-36R 结合。IL-37 和 IL-38 通过 NF-κB 和 MAPK 途径发挥抗炎作用。IL-1Ra 和 IL-36Ra 作为拮抗剂，分别与 IL-1α/β 和 IL-36 竞争性结合 IL-1R1 和 IL-36R，由于它们不能募集共受体，因此有效抑制了 IL-1 和 IL-36 的信号传导 (图2) 。

超能战士：IL-1β

IL-1β 是 IL-1 家族中的明星因子。IL-1β 主要由由单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等先天免疫系统的核心成员生成并释放：在模式识别受体 (PRR) 被病原体相关分子模式 (PAMP) 或损伤相关分子模式 (DAMP) 激活时，IL-1β 以无活性的前体形式 (pro-IL-1β) 产生，随后经 caspase-1 切割为活性形态，进而被释放至细胞外。
IL-1β 在许多炎症性和免疫介导的疾病中发挥着关键作用。例如，针对 IL-1β 的靶向治疗策略逐渐成为治疗多种慢性炎症性疾病的热点，Canakinumab 已获 FDA 批准用于痛风治疗[4][5]。当前，肿瘤领域对 IL-1β 的研究主要聚焦于 IL-1β 于其如何调控肿瘤微环境中的免疫细胞与炎症细胞[6]。此外，研究表明 IL-1β 在括黑色素瘤、结肠癌、肺癌、乳腺癌以及头颈癌等许多实体肿瘤中表达上调，并与不良预后紧密相关。
02
免疫稳态"楷模": IL-2 家族 (γc-家族)

▐ 细胞因子成员： IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 和 IL-21

▐ 特征：共享受体 γ 链 (γc) 亚基
IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 及 IL-21 同属四 α-螺旋束 I 型细胞因子，共享受体 γc 亚基，统称 IL-2 家族或 γc 家族。该家族成员通过激活依赖于磷酸化 JAK1 和 JAK3 的信号通路，进而激活 STAT 蛋白，实现信号从细胞膜向细胞核的高效传递。

因子	炎症相关
IL-2	免疫调节，促炎/抗炎双重作用
IL-4	免疫调节，主抗炎 (哮喘中促炎)
IL-7	免疫调节，促炎 (慢性炎症自身免疫性疾病中)
IL-9	免疫调节，主促炎
IL-15	促炎
IL-21	促炎

IL-2 家族细胞因子在免疫稳态的调节中发挥着多元化的关键作用[7][8]。

IL-4 作为免疫调节因子，功能多样：抑制许多单核细胞和巨噬细胞促炎介质释放；诱导幼稚 T 细胞向 Th2 细胞分化，抑制 Th1 细胞，减少其细胞因子分泌，从而削弱 Th1 细胞介导的炎症反应；促进 B 细胞的增殖、分化和产生抗体。IL-4 非传统意义上的抗炎细胞因子，其抗炎/促炎效应因病理环境而异，例如，在哮喘中，IL-4 通过诱导 IgE 同型转换，上调血管细胞粘附分子 (VCAM-1) 表达，以及促进嗜酸性粒细胞跨内皮迁移等过程加剧炎症[9][10][11][12]。

图 3. IL-2 家族细胞因子及其受体[13]。

IL-7 是 B 细胞发育，记忆和幼稚 T 细胞增殖和存活的关键因子，对胸腺 T细胞的发育至关重要[14][15][16]。IL-9 由多种T细胞表达，如 Th2 细胞、Th9 细胞、Th17 细胞和 Treg 细胞，涉及促进炎症机制、对抗寄生虫和肿瘤的免疫，它还参与了过敏性疾病如哮喘的发病机制[17][18]。IL-15 控制T 和 B 淋巴细胞生长和分化，激活 NK 细胞和吞噬细胞，维护免疫稳态[19]。IL-21 参与了自身免疫性疾病的促炎和调节，影响 T 和 B 细胞的增殖、分化和功能，促 CD8+ T 细胞和 NK 细胞成熟，增加细胞毒性[20][21]。

剂量双刃剑：IL-2

IL-2：主要由活化的 T 细胞，特别是活化的 CD4+ 辅助性 T 细胞产生，是免疫调节中的核心因子。它能促进 T 细胞增殖，增强 NK 细胞的杀伤活性，诱导调节性 T 细胞分化，并介导激活诱导的细胞死亡 (AICD)[22]。

IL-2 通过与高亲和力的三聚体 IL-2 受体 (IL-2Rα、IL-2Rβ 和 γc) 结合，调控 T 细胞的多样生物学功能。尽管 IL-2Rβ 和 γc 的二聚体也能结合 IL-2，但其主要生物效应由高亲和力受体介导。

低剂量 IL-2 作用于调节性 T 细胞 (Tregs) 上的高亲和力受体，抑制免疫应答；高剂量时 IL-2 则与效应 T 细胞、记忆性 T 细胞和 NK 细胞上的中等亲和力受体结合，促进免疫应答。因此，低剂量 IL-2 在治疗自身免疫和炎症性疾病中受到关注，而高剂量如重组人 IL-2 阿地白介素 (Aldesleukin) 则用于肿瘤治疗[23][24][25]。
03
不只有白介素的 IL-6 家族

▐ 细胞因子成员： IL-6、IL-11、IL-27、IL-31，非白介素成员睫状神经营养因子 (CNTF)、白血病抑制因子 (LIF)、抑瘤素 M (OSM)、心脏营养素 1 (CT-1)、心脏营养素样细胞因子 (CLC) 。

▐ 特征：都是四螺旋束细胞因子 (图4)。除了 IL-31 通过 gp130 样蛋白 (GPL) 受体外，其他成员都绑定 β 受体 gp130 进行信号传导[26]。

图 4. IL-6 家族因子上-上-下-下拓扑结构的四螺旋束细胞因子模型[27]。

IL-6 家族不仅涵盖 IL-6、IL-11、IL-27、IL-31，还包括未被归类 IL 大家族的 CNTF、LIF、OSM、CT-1、CLC，基于功能相似与信号通路共享，被纳入 IL-6 家族。它们激活 JAK1、JAK2 和 TYK2，触发 STAT 转录因子 (图5)。

图 5. IL-6 家族及其受体复合物[27]。

这些细胞因子生物活性既有重叠又有相异之处，它们参与调控肝脏急性期反应、B 细胞活化、T 细胞平衡、代谢及神经功能。每个成员均对免疫稳态、造血、炎症、发育及代谢的生理调控发挥关键作用[28][29][30]。

因子	炎症相关
IL-6	促炎/抗炎 (受体相关)
IL-11	主抗炎，特定病例条件下促炎
IL-27	抗炎/促炎
IL-31	促炎

炎症”侦察兵“：IL-6

IL-6 是由单核/巨噬细胞、内皮细胞、脂肪细胞和造血细胞等细胞产生的一种多效性细胞因子，广泛作用于 T 细胞、B 细胞、巨噬细胞、肝细胞、血管内皮细胞和造血干细胞等多种细胞类型，在炎症调控、免疫反应及造血过程中发挥关键作用， 其临床检测是炎症诊断的重要指标[31]。

IL-6 拥有三种信号通路：经典信号通路 (Classic signaling)、反式信号通路(Trans-signaling) 和反式呈递信号通路 (Trans-presentation signaling/IL-6 cluster signaling)。

图 6. IL-6 经典信号通路和反式信号通路[32]。

• 经典信号中， IL-6 与靶细胞 (如肝细胞、单核细胞和部分 T 细胞亚群) 膜上受体 IL-6R 结合 (IL-6/mIL-6R)，再与 gp130 形成复合体。
• 反式信号中，IL-6 与可溶性 IL-6 受体结合形成复合体 (IL-6/sIL-6R)，再与表达 gp130 但不具 mIL-6R 的细胞作用。因 gp130 在所有器官和几乎所有细胞类型中普遍表达，反式信号通路作用范围更广[31]。两种信号中配体-受体复合物形成触发多种细胞内信号通路的激活，包括 JAK/STAT 通路、Ras-MAPK 通路、p38 和 JNK/MAPK 通路、PI3K/Akt/mTOR 通路和 MEK-ERK5 通路。经典信号传导可诱导再生、抗炎和保护反应，而反式信号传导则诱导促炎活动[32][33]。
• 反式呈递信号特指树突状细胞上的 IL-6/IL-6R 复合物与 T 细胞表面 gp130 结合，激活 T 细胞的信号传导。目前，关于 IL-6 反式呈递信号在病理学中的意义有待深入研究[34][35]。
  

04
小结

好啦~本期小 M 为大家介绍了 IL-1、IL-2、IL-6 家族，下期即将与大家探讨的是同样值得关注的 IL-10、IL-12、IL-17 家族，关注收藏，下期也不要错过喔~

参考文献：

[1] Justiz Vaillant AA, et al. Interleukin. [Updated 2022 Aug 22]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-.

[2] Xu D, et al. The Roles of IL-1 Family Cytokines in the Pathogenesis of Systemic Sclerosis. Front Immunol. 2019 Sep 13;10:2025.

[3] Garlanda C, et al. The interleukin-1 family: back to the future. Immunity. 2013 Dec 12;39(6):1003-18.

[4] Molgora M, et al. Regulatory role of IL-1R8 in immunity and disease. Frontiers in immunology. 2016 Apr 20;7:149.

[5] Kany S, et al. Cytokines in inflammatory disease. International journal of molecular sciences. 2019 Nov 28;20(23):6008.

[6] Rébé C, et al. Interleukin-1β and Cancer. Cancers (Basel). 2020 Jul 4;12(7):1791.

[7] Zhou Y, et al. The application of Interleukin-2 family cytokines in tumor immunotherapy research. Frontiers in immunology. 2023 Mar 2;14:1090311.

[8] Lin JX, et al. The common cytokine receptor γ chain family of cytokines. Cold Spring Harbor perspectives in biology. 2018 Sep 1;10(9):a028449.

[9] Prokopchuk O, et al. Interleukin-4 enhances proliferation of human pancreatic cancer cells: evidence for autocrine and paracrine actions. British journal of cancer. 2005 Mar;92(5):921-8.

[10] BONDER, et al. Interleukin‐4 regulation of human monocyte and macrophage interleukin‐10 and interleukin‐12 production. Role of a functional interleukin‐2 receptor γ‐chain. Immunology. 1999 Apr;96(4):529-36.

[11] Al-Qahtani AA, et al. Pro-inflammatory and anti-inflammatory interleukins in infectious diseases: A comprehensive review. Tropical medicine and infectious disease. 2024 Jan 4;9(1):13.

[12] Steinke JW, et al. Th2 cytokines and asthma—Interleukin-4: its role in the pathogenesis of asthma, and targeting it for asthma treatment with interleukin-4 receptor antagonists. Respiratory research. 2001 Apr;2:1-5.

[13] Rochman Y, et al. New insights into the regulation of T cells by γc family cytokines. Nature Reviews Immunology. 2009 Jul;9(7):480-90.

[14] Wang C, et al. The role of IL-7 and IL-7R in cancer pathophysiology and immunotherapy. International journal of molecular sciences. 2022 Sep 8;23(18):10412.

[15] Huang J, et al. The broad immunomodulatory effects of IL-7 and its application in vaccines. Frontiers in Immunology. 2021 Dec 10;12:680442.

[16] Bikker A, et al. Interleukin-7: a key mediator in T cell-driven autoimmunity, inflammation, and tissue destruction. Current pharmaceutical design. 2012 Jun 1;18(16):2347-56.

[17] Rojas-Zuleta WG, et al. Th9 lymphocytes: a recent history from IL-9 to its potential role in rheumatic diseases. Autoimmunity reviews. 2016 Jul 1;15(7):649-55.

[18] Noelle RJ, et al. Cellular sources and immune functions of interleukin-9. Nature Reviews Immunology. 2010 Oct;10(10):683-7.

[19] C. F. Bannwart et al. INTERLEUKIN-15: ITS ROLE IN MICROBIAL INFECTIONS. J. Venom. Anim. Toxins incl.Trop. Dis., 2007, 13, 3, p. 563.

[20] Shbeer AM, et al. The role of Interleukin-21 in autoimmune Diseases: Mechanisms, therapeutic Implications, and future directions. Cytokine. 2024 Jan 1;173:156437.

[21] Yuan G, et al. The biological functions and intestinal inflammation regulation of IL-21 in grass carp (Ctenopharyngodon idella) during infection with Aeromonas hydrophila. Cells. 2023 Sep 14;12(18):2276.

[22] Liao W, et al. IL-2 family cytokines: new insights into the complex roles of IL-2 as a broad regulator of T helper cell differentiation. Current opinion in immunology. 2011 Oct 1;23(5):598-604.

[23] Ross SH, et al. Signaling and function of interleukin-2 in T lymphocytes. Annual review of immunology. 2018 Apr 26;36(1):411-33.

[24] Mitra S, et al. Biology of IL-2 and its therapeutic modulation: mechanisms and strategies. Journal of leukocyte biology. 2018 Apr;103(4):643-55.

[25] Hernandez R, et al. Engineering IL-2 for immunotherapy of autoimmunity and cancer. Nature Reviews Immunology. 2022 Oct;22(10):614-28.

[26] Garbers C, et al. Plasticity and cross-talk of interleukin 6-type cytokines. Cytokine & growth factor reviews. 2012 Jun 1;23(3):85-97.

[27] Babon JJ, et al. Inhibition of IL-6 family cytokines by SOCS3. InSeminars in immunology 2014 Feb 1 (Vol. 26, No. 1, pp. 13-19). Academic Press.

[28] Rose-John S. Interleukin-6 family cytokines. Cold Spring Harbor perspectives in biology. 2018 Feb 1;10(2):a028415.

[29] Broholm C, et al. Leukaemia inhibitory factor-an exercise-induced myokine. Exercise immunology review. 2010 Jan 1;16.

[30] Jones SA, et al. Recent insights into targeting the IL-6 cytokine family in inflammatory diseases and cancer. Nature reviews immunology. 2018 Dec;18(12):773-89.

[31] Chen YH, et al. The Human GP130 Cytokine Receptor and Its Expression—an Atlas and Functional Taxonomy of Genetic Variants. Journal of Clinical Immunology. 2024 Jan;44(1):30.

[32]Sumiyoshi R, et al. Candidate biomarkers for idiopathic multicentric Castleman disease. Journal of clinical and experimental hematopathology. 2022;62(2):85-90.

[33] Scheller J, et al. The pro-and anti-inflammatory properties of the cytokine interleukin-6. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Cell Research. 2011 May 1;1813(5):878-88.

[34] Matsuda T. The physiological and pathophysiological role of IL-6/STAT3-mediated signal transduction and STAT3 binding partners in therapeutic applications. Biological and Pharmaceutical Bulletin. 2023 Mar 1;46(3):364-78.

[35] Millrine D, et al. Making sense of IL‐6 signalling cues in pathophysiology. FEBS letters. 2022 Mar;596(5):567-88.

胜利者

学习

wancong123

学习