药物基质亚硝胺杂质（NDSRI）限度分析

ZBRI

一．药物基质亚硝胺杂质（NDSRI）定义

NDSRI指的是那些药物分子本身参与亚硝胺杂质形成的类型。这些药物中通常都含有二级胺（包括叔胺）结构，为亚硝胺的形成提供了氨基单元。

二．背景

FDA对于亚硝胺杂质监管要求大致可以分为两个时期：

（1）第一阶段：2018年，在沙坦类药物的亚硝胺致癌杂质NDMA（二甲基亚硝胺）事件爆发之后，FDA和EMA等监管机构就一直在强调原料药与成品药生产过程中，对于亚硝胺杂质的质量控制的必要性。FDA的目光主要投在这类单纯亚硝胺杂质的管理方面，包括NDMA、NDEA、NDBA、NMBA、NDIPA、NEIPA、NMPA、NDPA、NMOR等9种。这些单纯亚硝胺杂质的致癌性与致畸性已经得到了充分的研究，它们的AI（值已经得到了明确的规定。例如NDMA和NMBA的AI值为96 ng/天，其余各亚硝胺的AI值基本均为26.5 ng/天。

（2）第二阶段：FDA重点转移到了NDSRI杂质上，这是一个政策紧缩的标志。相对于NDMA和NDEA这样的单纯亚硝胺杂质，NDSRI的上限值被指定得非常低。在没有数据支持的情况下NDSRI上限定为18 ng/天，这引发了很多制药行业人士的关注。因为在原料药的合成阶段使用亚硝化物为原料的合成路线并不多，而且需要酸性条件，再加上工艺中的净化步骤，形成NDSRI的可能性并不大。真正容易形成NDSRI的是在制剂阶段，对于那些含有二级胺结构的药物来说，一些赋形剂，以及铝膜，印刷油墨中可能会含有亚硝酸盐类的物质或杂质，包括水中也含有亚硝酸盐（但水带来的风险极低），因此在制剂过程、储存、包装中可能产生NDSRI。如果对其指定18 ng/天的AI标准，对于那些剂量极大的药物来说，就有些难以承受之重的意味，方法开发难度也非常大。

三．限度设定建议

监管部门指定的18 ng/天的NDSRI最高限值对于制药行业，尤其是分子结构中含有二级胺的药品生产，会产生极大的影响。有专家甚至直言不讳，这样的AI标准对于很多药物来说几乎是不可能实现的。面对行业质疑甚至反对声音，FDA又公布了NDSRI杂质AI上限设定的指南意见，对AI值未设定的NDSRI杂质的AI设定流程进行了重要的变更。FDA承认并非所有NDSRI杂质都具有相同的致癌性和致畸性，这主要取决于它们具体的化学结构。AI值的设定，应该考虑这些亚硝胺分子化学结构。

FDA发布的指南中指出具有潜在致癌性的亚硝胺化合物，是那些在亚硝胺基团的两侧都结合有一个碳原子的结构（即α-碳原子，图1），而这些碳原子并不直接通过双键与杂原子相连接（例如N-亚硝基酰胺、N-亚硝基胍和其它类似的分子，都排除在此指南之外）。而且亚硝胺基团不可以被整合入芳香环结构之内（例如亚硝基吲哚，图2）。如果一个分子内同时含有两个亚硝胺基团，那么整个分子的AI值由致癌性更高的那个亚硝胺基团决定。

            

图1                            图2

综上所述，只要亚硝胺基团两侧没有连接碳原子，或者亚硝胺基团被整合入芳香环结构之内，那么这样结构的杂质其限度可放宽，无需按照单纯的亚硝胺杂质限度去控。根据指南中的计算方式，一般该类型的结构可按照1.5μg/天计算，这极大降低了杂质方法开发的难度。