连续生产与批次生产下的CPV

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理解工艺验证系列2

章节3 工艺验证生命周期

图一 工艺验证可以按三个周期描述

第一阶段 工艺设计：基于通过开发和放大活动阶段获取的知识定义商业化工艺

第二阶段 工艺确认：在本阶段，工艺设计通过可重复的商业化生产被确认

第三阶段 持续工艺确认：在日常生产中获得对工艺受控状态的持续保证

工艺确认反馈工艺设计，工艺确认输出商业化分销，持续工艺确认贡献商业化分销并反馈工艺设计和工艺确认。

工艺设计

工艺验证开始于第一阶段，工艺设计。在本阶段药品生产商定义和开发药品或生物制品生产计划，含：

Ø  识别关键质量属性（CQA），例如API的效力、产品稳定性和无菌都属于CQA。

Ø  定义关键工艺参数（CPPs），这些是在生产过程中影响CQA的变量。

Ø  开发详细的工艺流程，制药企业开发生产工艺分步蓝图，包含设备、物料、和操作步骤，这些以后被会含在主批记录中。

Ø  起草工艺验证主计划概述工艺验证整体策略，含范围、资源、职责和时间表。

工艺确认

IQ, 设备、系统进行确认，确保符合技术规范。

OQ, 设备、系统进行运行确认，此处不对IOQ进行额外描述。

PPQ, 在本步骤，工艺被测试以确保其持续生产的产品满足预定的质量属性。通常包含多个运行批次建立持续性能的追踪记录。

持续工艺确认

与前两个阶段不同，持续工艺确认是初始验证(initialqualification)持续的扩展过程，它的目的包括：

-           生产工艺的持续监测，这包含实时数据收集和分析以检测可能影响产品质量的偏差和趋势。

-           数据驱动的决策，持续工艺确认依赖于统计工具和分析对工艺控制盒改进的明智决策。

-           风险管理，通过实时识别和降低风险，持续工艺确认确保生产过程一直受控。

工艺验证各阶段与产品生命周期的链接关系

工艺验证的三个阶段与产品的生命周期错综复杂的联系在一起，无论是商业化前还是商业化后。

商业化前

制药产品研究和开发阶段启动工艺设计（工艺验证第一阶段），它与早起临床试验和生产的规模放大相一致。工艺确认（工艺验证第二阶段）通常与后期临床试验直至提交NDA或MAA。持续工艺确认/CPV（工艺验证第三阶段）开始于商业化生产并持续贯穿在产品生命周期。

商业化后

CPV是持续的并在产品生命周期一直扩展。持续工艺确认作为维持工艺受控、检测偏差和确保产品质量的机制。假如制药企业决定发起工艺变更或改进，这些变更必须进行工艺再验证，突出了工艺验证的迭代性质。

章节4

CPV的影响和解释，和确保产品质量一致的角色

持续工艺确认是制药工业工艺验证动态的、不可或缺的一方面。与工艺验证的先前阶段不同，CPV是一个持续的积极主动的方法，它贯穿在产品生命周期，自商业化开始并超越。CPV通常与连续化生产相成，但也适用于批次生产。

CPV体现了实时监测、数据分析和工艺控制以确保制药生产工艺仍受控，且持续生产满足预定的质量属性和可接受标准。

CPV的核心是生产工艺的持续监测。这包含从生产工艺不同点实时数据收集。传感器、自控系统和复杂仪器用于获取数据，例如：温度、压力、流速和产品属性。样品也会通过操作员在工艺重要方面收集并在质量控制实验室检测。

CPV 强调数据驱动的决策。使用统计工具和方法对收集的数据进行全面分析。例如：统计过程控制（SPC）技术用于检测可能影响产品质量的趋势、变异和偏差。数据分析允许及早识别潜在问题，从而实现及时干预。

CPV采用风险管理原则。通过识别和评估潜在风险，例如设备故障或原材料变异，制造商可以实施基于风险的策略来减轻这些担忧。这种主动的方法对于保持过程控制和产品质量至关重要。

持续工艺确认的影响

CPV 在确保制造过程始终处于受控状态方面发挥着关键作用。通过实时监控关键工艺参数和质量属性，它使制造商能够在必要时立即采取纠正措施。这有助于防止偏差和生产不合格或不安全的产品。

CPV的主要目标之一是及早发现偏差。这些偏差可能由多种因素引起，例如设备磨损、原材料变异或环境条件变化。CPV的实时监控和数据分析功能可以及时识别这些偏差，并有助于及时干预以防止产品质量问题。

CPV 超越了维持现状。它还支持持续改进的文化。通过数据分析和风险评估获得的见解可以改进流程。通过根据数据和风险评估系统地实施改进，制造商可以改进其流程并确保长期质量和效率。

连续制造VS批次生产：对工艺设计的影响

CPV的实施及其对工艺设计的影响在连续和批量制造环境中可能有所不同：

连续生产：1）在连续制造环境中，由于流程固有的实时性，CPV被无缝集成。工艺设计必须包括连续的数据收集和监测点以及自动控制机制。2）连续生产最大限度地减少了放大生产的需求，因为从实验室到商业规模都保持相同的工艺条件。这简化了工艺设计并减少了放大挑战。3）连续生产中的CPV非常适合具有固有可变原材料或复杂反应动力学的工艺，因为它可以实时适应波动。

批次生产：1）在批次生产中，CPV是通过离散的数据收集点实现的，通常在每个批次的开始和结束时。工艺设计必须考虑在这些不同的操作期间如何以及在何处收集数据。2）批次工艺适用于配方相对稳定的产品或必须以离散数量生产药品的情况。

在连续制造和批次生产中，CPV的主要目的是确保制造过程始终如一地生产出符合预定义质量标准的产品。具体的策略和考虑因素可能因生产环境而异，但持续的、数据驱动的质量保证这一有趣的原则始终如一。

未完待续！

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