请教关于临床试验期间的稳定性考察

metastasis2012

请教蒲友，对于生物制品（抗体、基因治疗、细胞治疗）临床试验期间的稳定性，
1、是否有相关的法规或指导原则？
2、对于稳定性考察的批次数量是否有要求？
3、稳定性考察（长期、加速、影响因素等）的内容是否有要求？

先谢谢了!

鬼使神差

以下是对于你提出的关于生物制品临床试验期间稳定性问题的回答：

法规及指导原则

国内：《中国药典》2020年版第四部9402生物制品稳定性试验指导原则，规定了稳定性试验是贯穿于整个药品研发、临床、上市及上市后质量研究的重要内容，是产品有效期制定的依据 ，对不同类型的稳定性试验等提出了要求。
国际：ICH Q1有5个文件对稳定性研究作出了指导，虽不是专门针对生物制品临床试验期间，但也具有重要的参考价值。

批次数量要求

影响因素试验：一般生物制品要求使用3个批次。
加速试验和长期试验：通常也使用3个批次。

稳定性考察内容要求

长期稳定性：在设定的贮存条件范围内模拟上市产品的状态进行，考察时间点依据产品稳定性情况和拟定有效期确定，如预定有效期在1年或1年以内，原则上前3个月每月实验一次，以后每3个月实验一次；预定有效期在1年以上，第一年每3个月实验一次，第二年每6个月实验一次，以后每年实验一次。需关注产品的外观、理化性质、生物活性、含量等指标变化。
加速稳定性：通过提高温湿度加速药物化学或物理变化，探讨药物的稳定性。一般是在40℃±2℃、相对湿度75%±5%条件下放置6个月，通常在0月、3月、6月取样检测。对于温度敏感的药物，条件可调整。
影响因素试验：考察各种极端因素如高温、高湿、光照、振动、氧化、酸碱等对产品的影响，包括高温试验、高湿试验、强光照射试验、反复冻融、低温试验、氧化试验、酸碱试验等，以了解药物对光、热、湿、酸碱、氧化等的敏感性，初步确定药品包装、加速试验和长期试验条件，确定可能的降解产物，开发检测方法 。

ALPACA

对于生物制品临床试验期间的稳定性，有相关的法规和指导原则。国家药品监督管理局药品审评中心发布的《临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指导原则》，对生物制品临床试验期间的药学研究及变更进行了规范，其中涉及稳定性方面的内容。

在稳定性考察的批次数量方面，要求较为明确。在长期稳定性试验及加速稳定性试验中，研究批次要求为 3 批中试规模生产，有商业化规模的更好。此外，《生物制品稳定性研究技术指导原则》等法规也要求至少是 3 个连续的成功批次。

对于稳定性考察的内容，主要包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。影响因素试验是考察各种极端因素（如高温、光照、反复冻融、振动、氧化、酸碱等相关条件）对产品的影响，目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。加速试验是通过提高的温湿度探讨药物的稳定性，为制剂设计、包装、运输、贮存提供依据。长期试验是在设定的贮存条件范围内进行，其目的是为制定有效期提供依据。

对于一些特殊品种，如基因治疗和细胞治疗类产品等，还应根据产品的特点开展相应的研究。例如，在 BLA 阶段细胞库稳定性研究中，需要进行细胞库贮存条件下的稳定性考察，以及对传代/扩增过程的稳定性进行考察，需模拟实际商业化生产时的细胞培养工艺进行细胞的传代稳定性考察，这样才更能代表实际商业化生产中细胞传代过程中的细胞稳定性变化情况。

总之，生物制品临床试验期间的稳定性研究至关重要，相关法规和指导原则为其提供了明确的要求和规范，确保生物制品在临床试验期间的质量和安全性。
### 生物制品临床试验稳定性法规有哪些
生物制品临床试验期间的稳定性受到一系列法规和指导原则的规范。例如，《药物临床试验质量管理规范》（2020 年修订版）（GCP）要求干细胞相关产品进入临床试验时应遵循其一般原则要求。《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则》规定，干细胞相关产品在临床研究过程中，需要针对该类产品特点设计严谨科学的试验方案，以保护受试者安全并得到可靠的临床试验数据。同时，《中国药典》2020 年版针对生物制品增订了“生物制品稳定性试验指导原则”，为生物制品稳定性试验研究与评价提供了规范。对于基因治疗产品，可参照《生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）》和 ICH Q5C 的一般原则和相关要求进行稳定性研究；对于细胞治疗产品，国家药品监督管理局于 2017 年发布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》及相关问题解读，为细胞治疗产品的研发和申报提供了指导。

### 生物制品稳定性考察批次数量要求
生物制品稳定性考察的批次数量有明确要求。对于一般生物制品，在长期稳定性试验及加速稳定性试验中，研究批次要求为 3 批中试规模生产，有商业化规模的更好。例如，在《生物制品稳定性研究技术指导原则》中要求研究样品的生产工艺与质量应一致，具有代表性，批量应满足稳定性研究的需要。研究用制剂产品应为来源自不同原液批次的质量检验后的合格批次。稳定性研究样品应采用与实际贮存过程中相同的包装容器与密闭系统进行研究；原液或中间产物样品可以采用与实际应用中相同材质或材料的容器和密封系统开展研究。

对于 IND 申报时，按照《化学药品创新药 I 期临床试验申请药学共性问题相关技术要求》中的要求，应提供至少 1 批代表性批次（例如安全性研究批次、临床样品制备地点制备的样品）、以及支持性研究批次（例如开发批次）的稳定性研究数据，同时提供后续的稳定性试验研究方案；对于不稳定的产品一般应尽可能提供多批次样品的稳定性研究数据。提供的稳定性研究数据以及后续的稳定性试验方案应能够支持药品质量在计划的临床试验研究期间符合要求。

### 生物制品稳定性考察内容要求
生物制品稳定性考察内容丰富多样。稳定性试验主要包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。影响因素试验是考察各种极端因素（如高温、光照、反复冻融、振动、氧化、酸碱等相关条件）对产品的影响，目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。加速试验是通过提高的温湿度探讨药物的稳定性，为制剂设计、包装、运输、贮存提供依据。长期试验是在设定的贮存条件范围内进行，其目的是为制定有效期提供依据。

考察条件的设置和研究时间的范围要充分考虑药品未来的贮藏、运输及其使用的整个过程。试验条件一般考虑温度、湿度、光照、震动、氧化、酸碱和反复冻融等。例如，对于普通存储条件的产品，长期稳定性试验温度条件为 25℃±2℃和/或 30℃±2℃，拟冷藏的产品为 5℃±3℃，冷冻贮藏的产品为 -20℃±5℃。加速稳定性试验中，普通存储条件的产品试验条件为 40℃±2℃，拟冷藏的产品为 25℃±2℃。强制稳定性试验中，普通存储条件的产品试验条件一般高于加速试验温度 10℃以上。

对于基因治疗产品稳定性研究可参照《生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）》和 ICH Q5C 的一般原则和相关要求进行，同时根据产品自身特点、临床用药情况等合理设计研究方案。研究项目一般包括长期稳定性、加速稳定性、影响因素研究、运输稳定性、使用稳定性等，研究条件应根据具体保存、运输和使用情况，以及相应研究条件下研究结果的指示意义具体确定。研究应选用代表性工艺样品，装于代表性包装容器或使用器材进行。稳定性研究监测项目应全面，尤其是对产品安全性、有效性、稳定性有重要指示意义的检测项目。研究期限应覆盖实际保存或使用时限。

对于细胞治疗产品，人体临床试验用病毒、细胞均需在符合药品 GMP 条件下生产。生产过程中应在适当的生产环节，设立生产过程控制的检测项目和验收标准，以确保产品生产过程得到监控，并且保证不同批次间质量控制的一致性。还应结合生产工艺、生产设备、操作与管理规范等，制定防控不同批次产品的混淆、污染及交叉污染的措施。

对于生物制品的稳定性考察，每个产品都有其独特的工艺，应针对不同的产品制定与之对应的单个方案。方案一般包含样品、考察条件、试验周期、检测项目、检测方法、接受标准等内容，方案在起草后，应经过审核、批准后执行。

综上所述，生物制品（抗体、基因治疗、细胞治疗）临床试验期间的稳定性受到多方面法规和指导原则的规范，稳定性考察的批次数量和内容要求也较为明确。在实际操作中，应根据不同产品的特点，严格按照相关要求进行稳定性考察，以确保产品的安全有效，为临床试验的顺利进行提供保障。

老K

请参考在我楼上的两位老师的意见。

sd2789390

这个问题太笼统了，首先，抗体、基因治疗产品、细胞治疗产品，工艺相差很大，稳定性的要求也不尽相同，其次无论是哪类产品都需要根据实际的工艺特点去评估，即便同为细胞治疗产品也会有很大差异。

hellozijia

要不具体说个产品类型和包装形式，具体讨论下？

metastasis2012

hellozijia 发表于 2024-12-4 16:20
要不具体说个产品类型和包装形式，具体讨论下？

MSC细胞，冻存袋，液氮保存

hhhy

建议做以下几种：1.长期稳定性，在液氮中； 2.加速，可能-70度，3.使用稳定性（室温，或18-26度）； 4.冻融稳定性（大概冻融次数，一般3次），5.运输稳定性，液氮罐中

lsn0222

学习学习
又涨知识了

metastasis2012

hhhy 发表于 2024-12-4 19:12
建议做以下几种：1.长期稳定性，在液氮中； 2.加速，可能-70度，3.使用稳定性（室温，或18-26度）； 4.冻融 ...

在IND申报时，已经采用注册3批样品进行过这些类型的稳定性试验，那么在临床试验期间，是否仍然需要全部重复？或者仅需进行长稳、使用和运输？

hellozijia

1.GMP 附录13：临床试验用药品（试行）
第三十七条 应当制定稳定性研究方案，稳定性研究的样品包装应当与临床试验用药品的包装形式一致。对于更改包装材料的临床试验用药品，应当考察变更包装后样品的稳定性。

2.人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（试行）
七、稳定性研究
研究内容一般包括影响因素试验（温度、光照、机械力等）、加速试验、长期试验、运输试验和临床使用中稳定性试验。
申报临床阶段的稳定性数据应能够支持临床试验开展，即稳定性研究的期限应至少能够涵盖所开展的临床试验的要求，证明产品从放行至患者给药的有效期是合理的。申报上市时需提供多个代表性批次的稳定性数据以支持和确定贮藏条件、使用条件和有效期，同时应明确产品的敏感条件、细胞状态或质量随时间的变化情况等。
3.其他参考：
《生物制品稳定性研究技术指导原则》
CDE《生物制品稳定性研究相关问题的考虑》
中国药典《原料药与制剂稳定性试验指导原则》
中国药典《生物制品稳定性试验指导原则》
ICH Q1A(R2)新原料药和制剂的稳定性试验
ICH Q5C 生物技术产品的质量：生物制品/生物技术产品的稳定性试验
如上要求，IND期间虽然做过三批，开展临床期间如果能够证明原来的稳定性是合理的，那么就制定相应的稳定性考察计划（可参考以上市产品的策略及要求），但是NDA时，需要更多个批次的数据。这个需要和CDE沟通！
另外稳定性研究的内容建议不要缩减，按照指南全做。除非能够有十分确认的证据再减少，前期肯定需要积累大量的数据，不是一个做几次就完了事情，需要持续到整个产品生命周期！

Anywang

专业称号：药渣，我只想看一下专业称号。打扰了

sd2789390

metastasis2012 发表于 2024-12-4 22:00
在IND申报时，已经采用注册3批样品进行过这些类型的稳定性试验，那么在临床试验期间，是否仍然需要全部重 ...

1、如果有足够的样品建议进行长期和加速实验。
2、如果运输稳定做的比较全面，如夏季、冬季、高海拔地区及最远距等，在没有改变包装材质和样式及运输装载方式的情况下可以不做。