原料药采用亚批生产的法规支持

月关1

我司有一原料药品种申请上市，由于工艺很复杂，设备受限制，有几个步骤采取亚批投料的方式反应结束后再合并纯化，得到的是状态均匀的中间体，然后再进行后续投料，但粗品和成品均是单批单次投料。工艺验证三批均采用这种生产方式，产品质量稳定。但这种生产工艺受到CDE审评老师的质疑，需要提供充足的证据说明采用这种投料方式能确保产工艺的稳健性和可重复性。我看GMP2010原料药附录中中也没说这种生产方式是不合规的，所以请问下各位大佬，有没有已上市的品种也采取的这种生产工艺方式？

wzzz2008

CDE审评的时候质疑，你得看，质疑的点是什么。
原料药，可以多批次生产的产品混合成一批。前提是，这些批次都是独立检测并且结果是合格的。

月关1

wzzz2008 发表于 2025-3-17 15:11
CDE审评的时候质疑，你得看，质疑的点是什么。
原料药，可以多批次生产的产品混合成一批。前提是，这些批 ...

首先CDE质疑点就是这种生产方式的如何确保生产工艺的稳健性和可重复性，我们在验证过程中，亚批的投料量、反应设备、工艺参数均一致，所以我们认为能确保工艺稳健和可重复。另外我们这个生产工艺也不涉及多批产品混合成一批，它是分多次投料，反应后处理之后，合并去纯化得到一步中间体，一批中间体只放行检测这一次。亚批没有直接得到产品，只是分多次投料。

门门

有几个步骤采取亚批投料的方式反应结束后再合并纯化。
合并前，每个亚批 搞点儿检验项目检验一下。
若已有，那么 把全套生产工艺验证资料给他看，完事。他爱说啥说啥，听着就行了。

dengjianyyy

月关1 发表于 2025-3-17 15:31
首先CDE质疑点就是这种生产方式的如何确保生产工艺的稳健性和可重复性，我们在验证过程中，亚批的投料量 ...

“亚批的投料量、反应设备、工艺参数均一致，所以我们认为能确保工艺稳健和可重复。”
同原料，同工艺，且合批前每个亚批的最终反应产物质量一致才能叫生产工艺稳定可重复。
同原料，同工艺，所有亚批混合在一起质量合格无法说明生产工艺稳定可重复。

wzzz2008

月关1 发表于 2025-3-17 15:31
首先CDE质疑点就是这种生产方式的如何确保生产工艺的稳健性和可重复性，我们在验证过程中，亚批的投料量 ...

如果质疑亚批生产，不同亚批之间的差异不可控，那么，不按亚批生产，一个亚批算一批，岂不就成了批间差异不可控了？工艺验证，就是解决这个可靠性的问题的啊，

xkdlzg

中间体混批生产是没有问题的。严格按照工艺生产，符合一定的质量标准，然后合批精制得到均一的产品

xkdlzg

原料药世纪生产过程中，有很多类似的问题

W123309784

根据 GMP2010 原料药附录及相关指南，亚批生产并未被明确禁止，但需满足以下条件：

• 各亚批需独立检测合格，并确保合并后产品的均一性。
• 需通过工艺验证证明生产工艺的稳健性和可重复性。
  

• 对每个亚批的生产工艺进行详细验证，确保关键参数（如反应条件、混合均匀性）的一致性。
• 通过统计学方法（如 CPK 分析）评估工艺能力，证明亚批合并的可行性。
• 每个亚批需独立检测合格后，方可合并进入下一工序。
• 对中间体和成品进行严格的质量对比，确保合并后的批次符合标准。
• 亚批间工艺参数或原料批次的微小差异可能影响最终产品的一致性。
• 需通过严格的中间控制、检测及统计分析确保亚批质量的均一性。
  

月关1

门门 发表于 2025-3-17 15:45
有几个步骤采取亚批投料的方式反应结束后再合并纯化。
合并前，每个亚批 搞点儿检验项目检验一下。
若已 ...

受实际生产工艺条件的限制，亚批合并前仅采用了TLC中控方式检测反应后处理液，证明合批前的显色点一致。至于这种方法是否科学，CDE能否接受还是个疑问

月关1

xkdlzg 发表于 2025-3-17 16:04
中间体混批生产是没有问题的。严格按照工艺生产，符合一定的质量标准，然后合批精制得到均一的产品

亚批反应后处理液在合批前，采用TLC方法检测，显色点均一致。不知道中控方法CDE是否能接受

月关1

dengjianyyy 发表于 2025-3-17 15:46
“亚批的投料量、反应设备、工艺参数均一致，所以我们认为能确保工艺稳健和可重复。”
同原料，同工艺， ...

因为每个亚批没有得到该步骤的中间体，均在反应结束后处理液的状态就合并了，您这意思就是合批前的后处理液要建立标准，证明两个亚批的反应结果一致？我们实际验证过程中，是采用了TLC监控合批前的亚批反应后处理液，通过紫外显色点一致证明两批后处理液质量一致，不知道CDE是否能接受这种中控方式？因为实际的生产工艺条件做不到通过HPLC或GC去检测这个后处理液。

dengjianyyy

月关1 发表于 2025-3-18 14:07
因为每个亚批没有得到该步骤的中间体，均在反应结束后处理液的状态就合并了，您这意思就是合批前的后处理 ...

CDE不会反对分亚批投料，原料药和制剂中分亚批都多的很，但CDE会要求证明亚批生产工艺的稳定可重复性。
最好是工艺研究时研究了参数变化对反应液质量的影响，根据这些影响确定工艺参数范围和相应的反应液质量标准，工艺验证时证明每个亚批参数可控，质量符合要求。
TLC显色点颜色和位置一致只是鉴别有这些物质，恐怕说服力不够。也许可以通过起始原料、反应杂质斑点颜色深度和大小在某个限度内来判断反应液质量。

月关1

dengjianyyy 发表于 2025-3-18 15:32
CDE不会反对分亚批投料，原料药和制剂中分亚批都多的很，但CDE会要求证明亚批生产工艺的稳定可重复性。
...

反应过程中的工艺参数范围对反应质量的影响是有过研究的，反应进程也是通过TLC监控的，中试批次和验证批次的结果也能说明这种中控方法是有效的，所以这种TLC的方式我们认为是足够的。您说的对，可能TLC检测标准需要再细化一下，能够将关键的几个杂质点都能说的清楚！

wsx

月关1 发表于 2025-3-18 15:52
反应过程中的工艺参数范围对反应质量的影响是有过研究的，反应进程也是通过TLC监控的，中试批次和验证批 ...

TLC 很难判定品质如何，只能是简单的看反应是否完全。最好是增加工序间的物料标准，符合标准后多批次投料时可以的，也非常常见的生产方式，多步反应都遵守一对一是理想模式不是实际情况。

江鱼眷夏

增加混批前的各批次检验，检验合格才能混批去精制。最后的产物检验也要做，这个才是符合GMP混批要求的操作，你少了各批次的检验，CDE肯定会提发补的