美国新法案重新提出赋予FDA提供准确Q1/Q2权力

秘制红烧肉

4月10日，美国参议员Maggie Hassan（民主党-新罕布什尔州）、Rand Paul（共和党-肯塔基州）、John Hickenlooper（民主党-科罗拉多州）和Mike Lee（共和党-犹他州）联合重新提交了两党合作立法S.1302。该法案旨在终止FDA与业界之间就部分仿制药中非活性成分含量问题陷入漫长的“猜测游戏”，这些仿制药或因法规要求，或经科学验证适用于"  定性（Q1）与定量（Q2）均参照原研药"的仿制策略。由于是两党合作，在委员会内部，这项立法以两党 19 票对 2 票顺利通过，将面对国会审议。 这一难题可追溯至  Hatch-Waxman法案颁布之初，在眼用、耳用、注射剂及溶液剂等剂型的审评中尤为突出。若仿制药能做到Q1/Q2完全一致，也许可通过理化表征及其它体外试验豁免体内生物等效性研究，节省高达数十万美元，无需进行体内试验。随着科学的进步，该策略现已扩展至多种口服固体制剂、混悬剂、乳膏及软膏等剂型。但这通常是一个相当复杂的猜谜游戏，且参数会随时间变化，有时甚至要靠"心照不宣的默契"才能获得认可。 FDA仿制药开发产品特定指南（PSGs）网站所述： "根据21 CFR 320.24，可以使用不同类型的证据来确定药物等效产品的生物等效性 (BE)，包括体内试验、体外试验或两者兼有。用于证明BE的方法的选择取决于研究目的、可用的分析方法以及药品的性质。根据该法规，申请人必须使用21 CFR 320.24中规定的最准确、最灵敏、最可重复的方法进行BE研究。” 浏览PSGs可见，许多指南允许选择体内或体外试验证明生物等效性。例如指南可能会给出两种方案： （1）一项体外生物等效性研究+其它表征测试，或（2）一项比较临床终点生物等效性研究 但选择体外方案需满足严苛条件： "受试产品在相同包装（管/泵）条件下，其非活性成分或其它可能影响活性成分局部/全身利用度的配方方面不得与参比制剂存在差异。若受试产品与参比达到Q1/Q2相同（详见FDA指南  《ANDA提交：拒收标准》（ANDA Submissions – Refuse-to-Receive Standards）中的定义），且满足以下标准，则可以采用基于表征的生物等效性方法确定受试产品的生物等效性。" 由于参比制剂通常不公开Q1/Q2配方数据，仿制药申请人必须通过向仿制药办公室（OGD）提交"  受控函"（CC）来询问其拟定的配方是否符合Q1/Q2要求。每次CC最多提交三种配方方案，OGD必须审查提交的每个配方，并且只能回复：拟定配方是否符合参比的配方。这会耗费申请人和FDA的宝贵资源。更棘手的是，企业往往需要提交多次CC才能"押中"Q1/Q2组合，无论对申请人还是OGD都是巨大负担。 新法案将终结这场“猜谜游戏”，赋予FDA根据ANDA申请人要求提供准确的Q1/Q2数据的权力，为FDA和企业节省最宝贵的资源——时间。同时有望加速部分仿制药上市，为美国消费者节省医疗开支。