FDA审评：lnavolisib片剂EC条件和处方变更桥接

沁人绿茶.

ICHQ12制定既定条件：

申请人提交一份产品生命周期管理（PLCM）文件，详细说明了有关既定条件（ECs）、非既定条件（non-ECs）以及批准后变更管理协议（PACMP）的拟定计划。申请人通过信息请求回复（2024年6月25日）确认："对PLCM文件中所列既定条件的变更将按照法规和指南执行，如PLCM第2节'既定条件的识别'中所述：'将根据适用法规要求，按照EC变更类型及其对产品质量的影响程度向监管机构报告相关变更'"。

根据FDA意见，本申请无需进行PQS评估，因PLCM中列出的所有既定条件都将遵循法规和指南执行。OPQ对EC的评估重点在于申请人是否对拟定的EC具有科学合理性依据，并排除了FDA通常可能视为EC的内容。申请人同意（2024年8月22日）在产品生命周期管理模块3.2的R-5表中更新既定条件。

PACMP包括将包装中的片剂数量由每瓶30片改为28片的提案，以与28天给药周期保持一致。瓶包装保持不变。申请人计划提交CBE-0文件用于28片瓶装配置。申请人的提案合理，变更风险较低。用于调整片剂数量、相关标签及支持变更数据包的比对方案是可接受的。

解读：申请人在NDA申请时根据Q12递交了一份产品生命周期管理文件，定义了EC，即瓶装片数量，它的修订，可以递交CDE-0。该EC的制定和管理文件得到了FDA的同意。ICH Q12指南用于指导产品生命周期管理及EC条件的设定。申请人可参考该指南，根据产品的研发情况及上市后可能的变更情况，设定EC条件，并提交相应的研究数据和方案，与监管方沟通达成一致，可将上市后变更级别进行相应的降级，提高变更执行的时间。

制剂桥接

针对Inavolisib片剂3毫克和9毫克所提出的商业化处方已从多个临床处方演变而来，申请人进行了细微调整以适应不同剂量强度（b）（4），如图1所示。引入了薄膜包衣（b）（4），并对拟定商业配方的颜色进行了优化，以获得足够的市场认可。

模块3.2.P.2提供了所有临床制剂与主要稳定性研究用制剂的定性和定量对比。表4显示了用于I期临床、III期临床、主要稳定性研究及拟上市制剂的配方对比。采用拟定转速桨法对关键临床批次（配方F08/09和F14/15）进行了溶出度检测。在制剂桥接研究期间，还使用50rpm的拟定质控方法对代表性关键批次进行了检测。

申请人通过不同pH条件（pH1.1、pH4.5和pH6.8）的体外溶出试验实现了各临床研发阶段制剂的桥接研究，具体结果见图12A、B和C。

自早期处方开发阶段至II期及主要稳定性研究阶段，片剂在pH1.1至pH6.8范围内均显示出相似的溶出行为，符合速释制剂特征。此外，图13A、B、C分别展示了采用商业检测方法（USP装置2（桨法）50转/分钟）在0.1N盐酸介质、pH4.5醋酸盐缓冲液及pH6.8磷酸盐缓冲液中对III期批次与主要稳定性批次进行的溶出曲线比较（注：处方F15未在50转/分钟条件下测试。因F15与F09处方组成相同，预计其溶出曲线一致）。

在 0.1 N HCl 中，所有制剂均表现出相似的极快速溶出行为，30 分钟内溶解达（4）（6）在 pH 4.5 醋酸盐缓冲液和 pH 6.8 磷酸盐缓冲液中，所有制剂均呈现相似溶出曲线（f2 > 50）。

结论：申请人通过体外溶出度对比试验充分桥接了临床研发阶段的制剂变更，证明各制剂间具有相似性（*（4）分钟内释放（4）%*）。  

生物药剂学总体建议：基于提交信息的完整性，从生物药剂学角度评估，建议批准用于 NDA 219249 的Inavolisib片（3 mg 与 9 mg）的溶出方法：采用 USP 溶出装置 2（3 mg 规格使用 500 mL 0.1 N HCl，9 mg 规格使用 900 mL 0.1 N HCl），转速 50 rpm，批放行和稳定性检测的验收标准为 Q=30 分钟内溶出（4）%。

解读：制剂处方从临床1期到关键临床，再至注册稳定性研究，共有四代处方的更新迭代。甚至关键临床到注册稳定性研究之间，处方都有变更。使用的溶出方法数据表明，四代处方的溶出是一致的，同时也对比了pH4.5和6.8介质条件下的溶出，也是一致的。此时采用的溶出转速不是50rpm，不同于拟业的商业化溶出转速。同时对比了关键临床批次与注册稳定性研究的批次之间的溶出差异，此时采用了拟商业化的溶出方法和pH4.5，6.8的介质，数据表明两者没有差异，是可比的，因此临床研发期间的制剂变更，体外溶出充分的桥接了它们的一致性。

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