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本帖最后由 毒手药王 于 2017-3-7 19:19 编辑
DMF介绍
DMF是英文DRUG MASTER FILE的简称，译为\"药品主文件，\"它是反映药品生产和质量管理方面的一套完整的文件资料。主要包括生产厂简介、具体质量规格和检验方法、生产工艺和设备描述、质量控制和质量管理等方面的内容。
根据不同国家和地区对注册程序的规定和DMF的编写要求不同，DMF大致分为两种，一种是欧洲共同体国家所要求的DMF（简写为EDMF），一种是美国FDA所要求的。前一种要求重点介绍产品的工艺质量控制、杂质和稳定性研究等方面的资料和数据；后一种DMF被细分为五类，在EDMF基础上，尚需介绍生产厂的厂房、设施、人员、GMP管理、机构和职责等方面的内容。
在欧共体，DMF是办理市场销售许可证的一部分。药品要在欧共体或销售国家药品管理局申报一套资料，办理市场销售许可证。当药品所用的活性成份（即原料药）的供应商改变时，同上办理。而DMF是申报资料的重要部分。不按要求提供DMF，就不能把所生产的产品销售到该国家。
在美国，虽然FDA没在正式文件中规定出口到美国的原料厂家必须上报DMF资料，但实际上大家都在做，而且美国FDA也发表了编写DMF文件的指南。若该原料药被用做处方药的成分时，则美国FDA一定派员对生产厂家进行检查，以确定该厂的生产是否与上报资料所述相符，是否是按美国CGMP（现行GMP）要求进行。鉴于欧共体和美国对进口原料药的严格的管理，编写一份符合要求的DMF文件对促进原料药的出口是至关重要的。
我公司自20世纪90年代初组织人员对主要出口原料药编写DMF，当时主要是按美国格式编写的。这些文件对当时我公司国际贸易的开展起了重要的作用，也使大家了解了DMF文件对原料药出口的重要性。随着国际贸易的深入和GMP的不断发展，对DMF的内容不断提出了新的要求。自1996年以后，陆续对老版本的DMF进行了改版。我公司大部分的原料药销往欧美两个市场，因此要准备两个版本的DMF文件。EDMF有固定的格式，但在内容的深度和广度上不同的客户会提出不同的要求，因此，一个产品可能会有一个以上的EDMF版本。美国DMF没有固定的格式，不同的咨询官会有不同的风格，而且，咨询官为保证能一次通过FDA的审查，都比较坚持自己固有的风格。若在编写DMF的过程中更换了咨询官，所有的资料可能会从头再来。例如：氢化可的松的美国版DMF，已经由第一个咨询官逐页审核，准备呈递DMF时，由于更换咨询官，我公司不得不将厚达2寸的DMF文件按第二位咨询官的要求改版。因此，DMF的编写不会因编好了一个版本就一劳永逸了，需要按客户的要求以及工艺和设施变更的情况不断地修改补充完善，重大的变更必须通知客户。美国FDA要求，即使没有变更，每年也需要递交一份没有改变的声明。DMF在修改较多时必须要换版。
DMF文件编写中常见的错误和应对措施 根据FDA和EDQM下发的缺陷通知信，发现一些常见的错误，很值得总结一下，以便进一步提高。以下内容是以DMF文件CTD格式模块三的质量部分为指导的。 T5Dw0Y6u, 一、S1.3 一般特性： DMF文件中往往信息不全，特别是与疗效有关的理化性质，例如Pka值，多晶型，异构体，手性等往往被遗漏。这些重要的理化在该产品国内外的研发阶段都会有详细的报道。只要认真查阅便可以查到 二、S2.2；生产工艺的描述 常见的错误是只了解主反应，而不了解副反应。事实上每一个有机反应都有副反应。副反应的产物便是工艺过程中所产生的有机杂质。这种杂质有带入成品中去的潜在可能。国外药品的审批部门非常关注这一点。如果我们对副反应有很好的了解，我们就能清晰地了解在反应的过程中可能产生那些潜在的杂质，这杂质是在什麽条件下产生的以及在下面的反应中或在精制中如何除去。副反应必须写得正确，需要很强的根据性，需要丰富的有机化学知识和文献的支持。切忌猜测。那样会经不起药政部门的追问，陷入非常被动的局面。 三、S2.3；原辅材料的质量控制 容易出现的问题是一些关键起始原料规格标准不完善，控制不严格。我们提到的起始关键原料是经过反应后成为原料药结构的一个部分。所以这些起始原料本身存在的杂质和有机残留有可能带到最终的原料药中去。所以这也是国外药政管理部门非常关注的问题。措施是：（1）我们要了解关键原料的合成工艺，从而我们可以推导出该产品可能含有的有机杂质。（2）这些关键原料的质量标准要严于其他的原料尤其是含量，有关物质，干燥失重，灼烧残渣等项目要有较高的要求，严格把关以确保成品质量。（3）关键原料的含量用HPLC方法测定，要测定主峰的峰纯度 ，以确定没有杂质峰在主峰内。（4）有一个以上的供应商，要统一起质量标准和检验方法。（5）关键原料的无机杂质可以通过干燥失重和灼烧残渣来控制。（6）加强对关键原料供应商的审计。 四、S2.4.1：关键工序的控制 这方面出现的问题是描述不详细，E-DMF文件的公开部分和保密部分发生过不一致的情况。改进措施是：DMF文件完稿后要组织有关人员和部门的审查，以确保DMF文件上的描述与实际完全的一致。 T ^A b!-O 五、S2.4.2生产工艺的中间控制 这是一个比较薄弱的环节，有些中间体检测缺乏专有性。改进：大多数的中间体可以采用TLC方法测定，但方法要经过验证。在工艺初期可以适当放宽，越到API要求越要严格，最好能有含量和有关物质两项要求，方法提倡用HPLC。 B*!WrB:s 六、S3.1结构确认 PLM_#+R> 在做结构确认时，除了必要的四大图谱外，还必须要做多晶型，差热分析，晶型X衍射等项目。目前知识产权方面的竞争日趋激烈。药品的专利除了产品专利，工艺专利外，最近也出现了晶型方面的专利。这样做是为了避开晶型专利纠纷。 9iN.3/T8 七、S3.2杂质： WS& kx~oQ 这一部分是ＤＭＦ文件中最难的的一部分．常见的问题是已知杂质没有标准品，未知杂质超过０.１％的没有做液质分析来鉴别其结构．已知杂质可以通过合成或者提取来制备杂质的标准品．未知杂质大于０.１％的可以通过液质连仪来鉴定其结构．最好是通过工艺上的努力把未知杂质降到０.１％以下。这一部分可以参考ICH指南Q3A 和Q3B部分。 4!`bZ`_Bw 八、Ｓ４质量标准： /R X1UQ.s 常见的问题是质量标准局限于药典的标准，没有将客户的许多物理方面的指标列入其中，例如颗粒度，松密度，紧密度等．企业要制定高于药典的标准．当然如果标准有变化，要做好变更工作． 九、Ｓ７；稳定性的测试：
常见的问题是稳定性的规格标准不够完善，因而导致了数据表格的不完善．要完善杂质的规格标准并做好相应的变更工作．
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发表于 2012-12-9 10:01:11
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谢谢药王，看来俺今天又要大出血了
