（培训资料）

第一章生产管理

生产管理是产品各项技术标准及管理标准在生产过程中的具体实施，是药品质量保证体系中的关键环节。通过生产管理各项措施的实施，确保生产过程中使用的物料经过严格检验和确认符合预定标准，并由经过培训符合上岗标准的人员一丝不苟地按照生产部门下达的生产指令、批生产记录及标准操作程序中规定的各种指令来从事药品生产，确保生产出来的产品质量符合规定标准，安全有效。

生产过程是指从生产开始，直到把产品生产出来的全部过程；也就是从原材料、技术、劳动力、动力等生产要素的投入开始，到最终生产出可以出厂销售的合格产品为止的全部过程。

生产过程的技术管理

一、生产准备阶段的技术管理

1.   根据生产指令单，准备生产工艺规程、标准操作规程及生产记录文件。

2.   各工序领取原辅料、中间产品、包装材料，记录登并办理交接手续。

3.   对制剂或原料药成品质量有影响的原辅料，在货源、批号改变时，应先进行小样试制，确证符合要求后填写小样试制合格报告单，经质量管理部门审核签署后方可投入生产。

4.   生产操作开始前，操作人员必须对工艺卫生、设备状况等进行检查，检查内容有：

①   检查生产场所卫生是否符合该区域卫生要求；

②   更换品种及规格前要有“清场合格证”，未取得“清场合格证”不得进行另一个品种或同品种不同规格或不同批号产品进行生产；

③   设备清洁完好，有“设备清洁状态标志”；

④   计量器具与称量范围相符，清洁完好，有“计量检定合格证”或“准用证”，并在周检有效期内；

⑤   正在检修或停用的设备应挂上“不得使用”的状态标志，检修完毕应由设备员验收合格并清洁干净、符合要求，有设备完好状态标志才允许使用；

⑥   衡器、量具使用前应进行检查、校正，对生产上用于测定、测试仪器、仪表，进行必要的调试。

⑦   所用各种物料、中间产品应按质量标准核对检验报告单，中间产品有质管员签字的传递单，仔细辨别，盛装容器要桶盖编号一致，并有明显标志。

二、生产过程的技术管理

１．工序关键控制点的监控

①   投料、计算、称量要有人复核，操作人、复核人均应签名。对麻醉药品、精神药品、毒性药品、放射性药品应按国家有关规定执行，使用后剩余的散装原辅料应及时密封，由操作人在容器上注明启封日期，剩余数量、使用者，复核人签字后，由专人办理退库手续。再次启封使用时，应核对记录，检查外观性状，如发现有异常或性质不稳定的原辅料应再次送检，合格方可使用。

②   岗位操作需按“生产工艺规程”所定的工艺条件和“标准操作规程”规定的操作方法进行，不准擅自变更操作内容。厂生产技术部门和车间工艺员还须按工艺查证制度定期进行工艺查证，并详细记录，保证工艺规程准确执行。工艺查证内容由企业按各岗位操作规程的要求，检查各工艺参数执行情况、洁净室（区）温度、相对湿度以及定期检查尘埃粒子数“微生物数、质量抽查记录、工艺卫生及生产批记录等。

③   凡不同产品品种、规格的生产操作不得在同一生产操作间同时进行。同一品种同一规格不同批号的制剂生产及包装操作在同一操作室内进行时，应采取隔离或其它有效防止污染或混淆的设施。

④   各工序要严格执行“卫生管理制度”、“清洁规程”及人净、物净程序。

⑤   各工序生产操作衔接要求严格执行生产指令，严格控制规定的生产时间。如有偏差，要按偏差管理程序执行。

⑥   有毒、有害、高活性、易燃、易爆等危险岗位要严格执行安全操作规程，有效地实施防范措施，厂安全员要严格检查、防范。

⑦   生产过程各关键工序要严格进行物料平衡，符合规定的范围方可递交下工序继续操作。超出规定范围，要按偏差管理程序进行分析调查，采取措施要经质量管理部门批准，并在有关人员严格控制下实施。

⑧   生产过程、中间产品都必须在质量管理部门质管员的严格监控下，各种监控凭证要纳入批记录背面，无质管员签字发放的各种放行凭证，不得继续操作。

２．定置管理及状态标志

a)   设备应按工艺流程合理布局，使加工物料按同一方向顺序流动，避免重复往返，且不遗漏任何工序。

b)   设备应划定足够的地面位置放置或在工作台（架）上定位，有定置图或定位划线。定位恰当，使平均占用地面面积或空间优化合理，不拥挤，便于加速物料流动，便于按规定用途操作，并使操作者体能消耗小，一些设备可按移动式或半固定安装，以便于清洗和维修。在同一室内安装多台设备时，要考虑操作的方便和整体布局美观，合理。

c)   固定的管道可按《医药工业设备及管路涂色的规定》喷涂不同的颜色，与设备连接的主要管道应标明管内物料名称及流向。管道安装应整齐，有序。

d)   各工序、每台设备及各种物料、中间产品都应有明显的状态标志，以防止混淆或差错。

３．包装与贴签管理

a)   对符合工艺规程要求，完成生产全过程并检验合格的产品可下达包装指令。某些产品因检验周期长，需要在检验结果前包装的产品，则允许先包装后按待检寄库的产品规定处理。

b)   包装用标签，必须由车间填写需料送料单，派人到标签库限额领取，领、发料人要签字。

c)   已印刷批号的标签，发剩的和残缺标签或该批号取消时，或车间贴签工序剩余标签应由经手人会同质管部门派人监督销毁，并做好记录，经手人及监销人员审查签字。

d)   车间专职领取人员按厂订标准实样核对品名、规格或批号、数量，并检查印刷质量、做好验收记录并负责保管。标签宜按品种、规格分类，存放在车间专柜内，上锁保管，并有册登记。已印批号的标签，按批存放。

e)   产品贴签工序由专人向车间领取标签，车间根据批包装指令限额发放，并填写领用记录。

f)   贴签工序于每批产品包装完毕后填写实用数量。如果使用数＋剩余数＋残损数与领用数发生差额时，应查明原因，并做好记录。

g)   标签不得改作他用或涂改后再用。

４．中间站的管理

①   中间站存放范围：包括中间产品、待重新加工产品、清洁的周转容器等。除上述范围以外的物品不得存放于中间站。

②   中间站必须按“中间站清洁规程”进行清洁，并随时保持洁净，不得有散落的物料，地上散落的物料不得回收！进出中间站物品的外包装必须清洁，无浮尘。

③   进入中间站物品容器外必须具有标签，注明：品名、规格、批号、重量（皮重、毛重、净重）或数量、本批容器数及加工状态、工序名称、操作日期及班次、经手人等。

④   中间产品在中间站要有明显标志，注明品名、规格、批号、数量、并按品种、批号码放整齐，不同品种，不同规格、不同批号之间要有一定距离。物品包装应加盖。

⑤   各中间产品在中间站要有明显状态标记，“红色牌”表示不合格，“绿色牌”表示合格，“黄色牌”表示待验，各种“白色牌”表示待处理（包括待查、待返工、待确认），要求分堆存放，各堆之间有一定距离。

⑥   出入中间站必须有递交单，并且填写中间产品进出站台帐。

(1)进站

a.操作工要将进站的物料填写中间产品递交单（一式二份），写明：品名、规格、批号、重量（数量）、容器数、工序名称、加工状态，递交人、接交人、日期、随同中间产品递交中间站。

b.中间站管理员按递交单逐项核对无误，检查外包装清洁后，在递交单上签字，并填写进出站台帐。双方签字后，由中间站管理员收货，由操作工将中间产品码放到规定位置。

c.递交单由操作工留一份贴于本工序批生产记录背面，中间站管理员留一份贴于台帐背面备查。

(2)出站

a.中间站中间产品必须以批生产指令及批生产记录规定的品名、规格标准作为验收依据。只有经质量管理部门检查员确认合格，发放“合格证”（或流转证）的中间产品，或有车间管理人员与质量管理部门质管员共同签署处理意见的“处理通知单”，并经质量管理部门负责人批准的中间产品方可发出中间站。

b.发出中间站的中间产品，需由中间站管理员填写递交单，会同“合格证”或“处理通知单”一同按程序递交出站。

⑦   中间站要挂牌标志中间站存放的中间产品一览表，并在每日下班前清点站内所有中间产品，要求帐、卡、物相符。

⑧   中间站的不合格品、待处理品必须标志明显并限期处理（期限由企业自定）。

⑨   中间站要上锁管理。管理人员因故离开时，中间站必须上锁方可离开。

⑩   质量管理部门管理员要把中间站作为重要监控点之一，对其物料码放，清洁、状态标记、台帐进行严格的监控。

５．备料管理

（１）领料①车间应按生产指令向仓库限额领用原辅料、包装材料。②车间材料员或班组收料人应根据质管部发放的合格证、报告单物料的品名、规格、批号（或物料进厂编码）、数量，包装完好才可收料。对某些原辅料或新包装材料需经过小样试制或试用，并核对试制（或试用）合格证方可领用。③生产用的原辅料应包装严密、标志明显，内外层包装应有标明品名、规格、批号、生产厂名的凭证。④确认质量符合要求的原辅料、内包材料，收料人应签收，并填写收料记录。

（２）放置①车间、小组领用的原辅料、内包材料、外包材料，应按定置管理要求各自放置在车间规定的存放区，按品种、规格、批号或物料进厂编码分别堆放，并有明显的标志。标签要加锁存放。存放区应清洁、干燥、不受污染。②为避免原辅料、包装材料的外包装上的尘埃和微生物污染操作环境，应在指定地点（即拆包间）除去外包装，对于不能除去外包装的物料应除去表面尘埃，擦抹干净后才能进入洁净区。进入无菌操作区物料需经消毒处理后才可进入，对直接接触药品的包装材料、容器应按生产工艺要求进行清洁或灭菌并作记录。

（３）使用①原辅料、包装材料使用前需核对品名、规格、批号、厂名、数量、检验合格报告单，需小样试制、试用的物料还需要试制（试用）合格报告单，符合要求后，方可按批备料，并填写称料记录。称料人、复核人均签名。②凡必须于车间启封的整装原辅料每次启封使用后，剩余的原辅料应及时严格密封，由操作人在容器上注明启封日期、剩余的原辅料应及时严格密封，由操作人在容器上注明启封日期、剩余数量，使用者签名，加封后退回仓库，并填写退料单，再次启封使用,在核对记录。如发现外观上有变化者应停止使用，对性质不稳定的原辅料需复验合格后方可继续使用。③印有与标签相同内容包装物，应按标签管理要求处理。

６．待包装中间产品的管理

a)   车间生产的待包装中间产品，放置于中间站或规定区域，贴上待验证或树立黄色待验牌，写明品名、规格、批号、生产日期、数量。

b)   车间及时填写待包装产品请检单，交质管部取样检验。

c)   质管部检验合格后填写检验报告单送交车间，待包装产品可进入包装工序。

７．待验产品、不合格产品的管理

（１）包装好的产品，应置于车间的中间站或仓库的待验区。由车间向质管部门填交成品请验单，由质管部门取样进行成品检验，确认合格后，签发成品检验报告单，并经质管部对批记录审核合格后签发成品发放单，车间才能办理入库手续。

（２）检验不合格的产品，由质管部门发出检验结论为不符合规定的检验报告单，车间立即将不合格品隔离于规定的存放区内，挂上红色不合格产品标志，并标明品名、规格、批号、数量、生产。然后按下列原则处理：

①由车间填写不合格品处理报告单，内容包括：品名、规格、批号、数量、查明不合格的日期、不合格项目及原因，附上不合格产品的检验报告单和原因分析报告，分送各有关部门。

②由生产技术部门会同有关方面提出处理意见交质管部门审核同意后，经厂技术负责人批准后由负责处理部门执行，限期处理，并有详细记录。

（３）凡属正常生产中剔除不合格产品或中间产品，必须标明品名、规格、批号、严格隔离存放，按具体情况分别处理。

（４）必须销毁的不合格产品应由仓库或车间填写销毁单，先经质量管理部门审核，再经厂技术负责人批准然后按规定销毁并有监销人，最后作记录。经手人、监销人在记录上签字。

８．模具、筛网、滤器的管理

a)   制剂生产设备所用的模具应建立档案，车间内应设立模具室，由设备员管理，使用前后均应检查模具光洁度，零配件是否齐备，有无缺损，与所生产品种、规格是否配套，若发现问题应追查原因并及时处理。

b)   模具如有磨损，应维修合格方可使用，无维修价值的，办理报废手续，并申请补购备用品。

c)   筛网材质应不与药品接触产生化学作用，可用不锈钢丝，尼龙等材料制成，按生产品种选用不同规格筛网，故每种筛网应当标明规格，专人保管和发放使用。使用前后均应检查筛网完整性，发现破损不准使用，使用期间或使用后发现筛网破损时，应追查原因并对所加工原辅料、中间产品作必要的处理。

d)   用于过滤的过滤器使用前必需检查滤器的完整性，滤器性能和规格必须与工艺要求相适应。不同规格滤器要分别存放，使用前应进行必要的试验或验证，通过证者方可应用。用于无菌制剂或灭制剂生产的滤器需作灭菌处理。

物料平衡及偏差处理

一、建立物料平衡检查标准，掌握生产过程中物料收率变化，进行严格的收率控制，使之在合理的范围内，这是防止差错和混淆的有效方法之一。

收率计算：实际值/理论值

理论值：为按照所用的原料（包装材料）理论产量（在生产中无任何损失或差错的情况下得出的最大数量）。

实际值：为生产过程中实际产出量。

注：在生产过程中若发生有跑料现象，应及时通知车间管理人员及质管部质管员，并详细记录跑料过程及数量，跑料数量也应计入物料平衡之中，加在实际值范围之内。

二、需要计算收率的主要工序

通常可由企业自定，但以下工序通常要计算收率的：

1.   固体制剂：a混粉、混合 b制粒、和坨 c干燥 d总混 e制丸、压片、胶囊填充 f包衣g分装 h成品。

2.   液体制剂：a配制 b过滤 c灌装 d消毒 e灯检 f成品

3.   中药前处理，提取：a拣选 b加工 d提取 c干燥。

三、数据处理及物料平衡标准

1. 凡收率在合格范围之内，经质管部门签发“传递证”，可以递交下一工序。
2. 凡收率高于或低于允许范围者，应立即贴上“待查”标志，不递交下工序，并填写偏差通知单，通知车间管理人员及质管部门质管员“按偏差处理标准工作程序”进行调查，采取处理措施，并详细记录。
3. 物料平衡标准：制剂产品通常可定为理论值的９７－１０１％之间。并可参考企业生产实际水平来制订允许范围的标准。原料药生产可根据生产实际水平统计若干批次的平均值为考核标准。

四、偏差处理程序

建立偏差处理程序的目的是在保证产品质量的情况下，对偏差作出正确的处理。

（１）偏差处理范围

适用于生产过程中一切偏差。包括：

1. 物料平衡超出收率的合格范围。
2. 生产过程时间控制超出工艺规定范围。
3. 生产过程条件发生偏移、变化。
4. 生产过程中设备突然异常，可能影响产品质量。
5. 产品质量（含量、外观、工序加工）发生偏移。
6. 跑料。
7. 标签实用数、剩数、残损数之和与领用数发生差额。
8. 生产中其他异常。

２．偏差处理原则：确认不影响最终产品的质量，符合偏差允许范围之内。

３．偏差处理程序

①   凡发生偏差时，必须由发放人填写偏差通知单，写明品名、批号、规格、批量、工序、偏差内容、发生的过程及原因、地点，填表人签字、日期。将偏差通知单交给车间管理人员，并通知车间技术主任及质管员。

②   车间主任及车间管理员会同有关人员进行调查，根据调查结果提出处理建议：

a   确认不影响产品最终质量情况下继续加工。

b   确认不影响产品最终质量情况下进行重新加工。

c   确认不影响产品最终质量情况下采取再回收，或采取补救措施。

d   确认可能影响产品质量，应报废或销毁。

③   车间技术人员将上述处理建议（必要时应验证），写出书面报告，一式两份，经车间文件主任签字后附于偏差通知单之后，报质管部门，经该部门负责人审核、批准、签字（必要时需经厂技术负责人批准、签字）一份留质量管理部门，一份送回车间。

④   车间按批准的建议组织实施。措施实施过程要在车间技术人员和质管部门质管员的控制下进行。并详细记入批记录，同时将偏差报告单及调查报告和处理措施及实施结果等附于批记录之后。

４．相关事宜

若调查发现有可能与本批次前后的批次的产品有关连时，则必须立即通知质量管理部门负责人，采取措施停止相关批次的放行，直至调查确认与之无关方可放行。

第四节 清 场

一、清场的目的:为了防止混淆和差错事故，各生产工序在生产结束，转换品种、规格或换批号前，应彻底清场及检查作业场所。

二、清场内容及要求

１．地面无积灰，无结垢，门窗，室内照明灯、风管、墙面、开关箱外壳无积尘、室内不得存放与下次生产无关的物品（包括物料、文件和记录）。２．使用的工具、容器、清洁，无异物 、无遗留物。３．设备内外无生产遗留的药品，无油垢。４．非专用设备、管道、容器、工具应按规定拆洗或灭菌处理。５．凡直接接触药品的设备、管道、工具、容器应每天或每批清洗或清理。同一设备连续加工同一非无菌产品时，其清洗周期可按生产工艺规程及标准操作规程执行。６．包装工序调换品种时，多余的标签及包装材料应全部按规定处理。

三、清场记录及清场合格证

１．清场应有清场记录，记录内容包括工序名称、品名、规格、批号、清场日期、清场项目、检查情况、清场人、复核人签字等。包装清场记录一式两份，分别纳入本批批包装记录和下一批批包装记录之内。其余工序清场记录纳入批生产记录。

２．清场结束由车间质量管理员复查合格发给“清场合格证”，清场合格证作为一品种（或同品种不同规格，不同批号）的生产凭证纳入批生产记录中。未取得“清场合格证”不得进行另一个品种或同一品种不同规格，不同批号的产品生产。

第二章质量管理

质量保证定义：质量保证是以产品质量为对象，开展直接形成产品质量的职能等活动，向用户提供符合规定标准的产品和满意的服务。

目的：药品生产企业必须对所生产的药品质量负责，保证人民用药的安全性，有效性和均一性。质量保证的目的在于防止事故，防止交叉污染和混淆，尽一切可能将药品缺陷及差错消灭在制造完成之前，从质量保证角度对生产的各个方面全面监控并贯彻始终，从而确保企业能长期稳定的生产出合格的药品。

内容：

1质量标准的制订

制订和修订物料，中间产品和成品的内控标准，由质管部门会同生产技术部门等有关部门草拟，经总工程师或企业技术负责人审查，企业领导人批准，签章后下达，自生效日期起执行。一般每三至五年由质管部门组织复审或修订，若在执行过程中确实需要修订时可随时向质管部门提出申请，经领导审查批准，便可进行修订。

物料的监控（1）药品生产用的材料的购入、储存、发放、使用等应制订管理制度。仓库应由专人按本篇第七章物料管理内容进行进厂的原辅料、包装材料（包括标签和使用说明书）的验收、保管、请检、发放和退料处理，不合格品不得发放使用，应作退货或监督销毁等处理。进口原料应有口岸药品检验所的检验报告单。（2）车间应由专人按批生产指令单，批包装指令单内容负责原辅料、包装材料的领取、验收和使用。

2生产过程的质量监控

①.  质量监控人员由质量管理部门授权人担任。

②.  质量监控依据是生产和质量管理制度，生产工艺规程，标准操作程序和生产卫生管理规程等。

③.  监控主要内容：a生产指令与现场生产一致。b物料外观、标志、放置，c称量复核（抽查）。d批号管理。e质量监控点的检查和文件执行情况。f物料平衡。g加工时间控制符合工艺规定。h生产卫生（个人，环境，设备，工房，工艺卫生）。i计量器具的校正，核对合格证。j状态标记正确。k水质监控（取样点，时间间隔）。l生产条件（温湿度、静压差，真空度，压缩空气等）。m重新加工。n偏差分析。o清场检查。

3审批权限

（1）根据检验结果决定物料和中间产品的使用，对不合格的物料不准使用，不合格中间产品不准流入下工序，不合格成品不准出厂；（2）审核成品发放前批生产记录，决定成品发放；（3）审核不合格品处理程序。

4物料质量稳定性评价

根据留样观察和预测物料稳定性的试验结果，评价物料的贮存期，为药品有效期提供数据。

综合质量管理

一、质量管理的对象和目的：质量管理是以确定和达到药品质量所必须的全部职能和活动作为对象进行管理。其目的在于防止事故，尽一切可能将差错消灭在制造完成以前，以保证药品质量符合规定要求。

二、制定质量管理及检验人员职责

1、药品生产企业的质量管理部门负责生产全过程的质量管理和检验，受企业负责人直接领导。对《药品生产质量管理规范》的实施和产品质量负责。对药品生产和质量管理中的实际问题作出正确的判断和处理。

2、 质量管理人员和检验人员按照岗位设置，明确岗位职责。

3、质量管理部门设专职质管员，车间、供应、销售、仓库、生产班组设专职（或兼职）质管员。按分工各自承担质量保证责任。

三、药品申请审批文件及批准文件

1、药品申请文件由产品开发部门草拟申报，但必须经质量管理部门会签后上报。

2、药品申请和审批文件原件应作为产品质量管理文件归档，质量管理部门可有批件复印件，作为药品品种质量标准的依据。

四、质量信息与质量分析

1、建立质量统计报告制度，按月、季、上半年及年终统计，有综合质量分析报告。2、建立厂、车间、工序三级质量分析制度，按月、季度、年度作厂级、车间产品专题质量分析会议，或按产品不同情况作专题分析，并根据分析结果提供改进建议。3、收集国内外同品种产品质量对比信息，以供提高产品质量作参考。4、建立有关的质量台帐，包括：原辅料检验、包装材料检验、产品质量监督抽查、退货、不合格品、用户反映及品种质量指标完成情况等台帐。

五、产品质量档案：凡正式生产的产品（包括试产品种在内）都应建立产品质量档案

六、质量事故及其报告

1、中间产品、成品不符合法定或企业内控规格标准；原料或产品等因保管不善，包装不良而变质的为质量事故。质量事故分为一般事故和重大事故两类：

有下列情况之一者为重大质量事故：

①.  因发生质量问题造成成品整批报废者；

②.  产品在有效期或使用期内由于质量问题造成整批退货者；

③.  在库产品，由于保管不善造成整批虫蛀、霉烂变质、污染、破损等不能再供药用者；

④.  产品发生混药，严重异物混入或其他质量低劣，并严重威胁人身安全或已造成医疗事故者；

⑤.  因质量问题，单批造成重大经济损失者；

⑥.  出口产品，因质量问题退货、索赔或造成事故，影响较坏者。

一般质量事故：不属上述情况者为一般事故。

企业应制定质量事故报告及处理制度，查明事故类型、性质、采取补救措施损失价值、现场检查情况、有关责任人等。由事故发生部门与质量管理部门联合召开质量事故分析会议，对质量事故发生原因及有关情况作综合分析研究和作技术鉴定，并按有关规定作出处理，报厂长审批。重大质量事故应报告上级主管部门并及时向当地药品监督管理部门报告。紧急情况时可先口头或电话报告，随后补送书面报告材料。

七、用户访问与用户来电、来信、来访

药品生产企业应定期或不定期组织用户访问，指定专人负责。密切与医疗单位和药品经销单位联系，了解他们对企业产品的质量意见及有关情况，作为企业提高产品质量，改进服务质量的信息依据。对用户来电、来信或来访要热情接待，作好记录。涉及产品质量重大事件必须及时向厂领导报告并作调查研究，依章处理。

八、投诉与不良反应报告

1、企业应建立药品不良反应监察报告制度，由厂办公室或质量管理部门负责日常工作，建立工作制度，授权具有丰富的专业知识和工作经验的专业人员负责，能及时对每一件用户意见进行评价，负责对用户投诉及不良反应事件进行调查处理。对用户质量投诉材料及调查结果应有详细记录资料并归档，对药品不良反应应及时向当地药品监督管理部门报告。

2、用户投诉处理负责人每年要将年度用户投诉、产品退货和用户专访活动的记录、资料作书面总结分析，报主管部门和有关部门，连同原始材料及总结分析报告，分类归档保存。

3、建立用户投诉和不良反应登记处理表，要分类登记编号，建立台帐，按月季、年度作检查，总结处理。

第三章卫生管理

“卫生”在ＧＭＰ中是指：环境卫生、工艺卫生和人员卫生。
环境卫生指：生产区、生产厂房及其周围的卫生要求。
工艺卫生指:对所用物料、生产过程及设备等的卫生要求。
人员卫生指:对生产现场人员卫生的要求。

卫生管理系统包括：

1.    生产过程中环境卫生、工艺卫生及人员卫生各个环节卫生标准的建立。

2. 各项卫生措施的实施。
3. 卫生结果的监督、
4. 必要的卫生措施的验证。
5. 卫生职责与工作程序。
6. 卫生培训。
7. 健康检查及健康档案管理。
8. 其他。

各项卫生措施，其核心是防止污染及交叉污染。

1．卫生标准的实施

a)   清洁操作规程的建立：为确保卫生管理规程的实施，生产部门组织各有关部门制定各相应的清洁操作规程（或程序），如：厂房、设施、设备、容器、工具、清洁工具等的清洁操作规程。清洁规程的内容应包括：清洁方法、程序、频率、使用的清洁剂或消毒剂。

b)   生产过程中涉及到人、机、物、法、环、，每一个细节均应有相应的卫生规程。

c)   应规定生产区不得存放非生产物品和个人杂物，生产中的废物应及时处理。

d)   生产前和生产进行中必须保持同样的符合标准的卫生状态。生产结束时应马上挂上“未清洁”或“待清洁”的标识牌。

e)   下达生产指令的同时，必须同时下达相关的清洁指令。

f)   设备的清洗要进行验证。

2．卫生标准的监控

a)   生产过程中卫生措施的实施和结果，由质量管理部门的管员随时按照“卫生监控ＳＯＰ”进行监控，分别采用各个相应的清洁评价标准去监控检查。

b)   清洁状态标记要严格按照“卫生状态标记管理规程”进行。每次生产前由质量管理部门授权人确认各项卫生要求已达到，生产准备工作已符合要求，发给“准予生产”的合格证，才可开工生产。

c)   对有特殊要求的清洁过程，应采用经验证的方法进行监控。

3．卫生培训

a)   卫生管理规程、卫生操作规程批准颁发后，执行之前必须对有关人员进行培训，必要时要先考核后上岗。

b)   定期对洁净室（区）内工作人员包括维修、辅助人员进行卫生和微生物学基础、洁净作业方面的培训及考核。

4．严格执行对人员健康要求的有关规定。

5．废弃物要及时处理，应严格执行废弃物的管理规程及其ＳＯＰ。

环境卫生包括厂区环境卫生、厂房环境卫生和仓储区环境卫生等。

（一）厂区环境

１．厂区物品的存放：厂区内的车辆及其他产品必须放在定置图规定的区域内；定置，定量，按要求放置。

２．废弃物垃圾处理

（1）废弃物及垃圾必须放在密闭的容器或袋内，及时送到规定的堆放地点。

（2）厂区邻近的废弃物垃圾站必须与厂区之间采用有效的隔离措施和消毒措施，专人定时，及时清洁，并处理干净容器及消毒。

３．厂区内施工

厂区内施工时必须采取有效的隔离措施，将施工现场与厂区周围环境隔离，有明显的施工标志，不得对厂区、物料运输和药品的生产产生污染。

（二）厂房环境卫生

a)   厂房内表面窗明壁净本色，无浮尘，无霉斑，无渗漏，无不清洁死角；灯与管线无积尘。

b)   地面光滑，平整，清洁，无积水，无杂物;地漏干净无积垢。

c)   厂房严密，设置有防止昆虫和其他动物进入的措施；生产区内无动物及昆虫。

d)   物料、中间产品定置放置，码放整齐，有遮盖防尘措施，明显状态标志。

e)   一切非生产物品及个人物品不得带入和存放于生产区，不得在生产区内从事与生产无关的活动。

f)   楼道、走廊、电梯间清洁和畅通，不得堆放任何东西。

g)   人流、物流分开，有明显标记，人、物分别在规定通道出入，不得穿行。

h)   同一操作间内或相邻操作间的操作安排要合理，避免产生交叉污染。

i)   生产中的废弃物装在密闭容器内，每天及时清理到规定的废弃物堆放处，并立即清洗干净容器、车辆、工具并消毒。

j)   生产区内应设置洁具清洗间，清洁工具齐全，洗涤剂、消毒措施完备；清洗间通风良好、清洁；清洁卫生完成后，应及时清洗及消毒清洁工具，并于清洗间内整齐放置。

k)   物料定置码放整齐，标志明显；操作台、地面无撒落物，无污物。

l)   工作台（包括净选药材的工作台）表面应平整，不易产生脱落物。

1. 洁净区环境卫生要求

a)   门、窗、各种管道、灯具、风口及其它公用设施、墙壁与地面的交界处等应保持洁净，无浮尘。

b)   地漏干净，经常保持密封状态，盖严上盖。

c)   洗手池、工具清洗池等设施，里外应保持；无浮尘、垢斑和水迹。

d)   缓冲室、传递柜、传递窗等缓冲设施两门不能同时打开，在不工作时，注意关闭传递柜（窗）的门。

e)   严格控制进入洁净室的人数，尽限于该区域生产操作人员及经批准的人员进入；工作时应关闭操作间的门，并尽量减少出入次数。对临时外来人员应进行指导和监督。对进入洁净室人员实行登记制。

f)   洁净区内操作时，动作要稳、轻、少，不做与操作无关的动作及不必要的交谈。

g)   洁净区内所有的物品应定数、定量、定置、无不必要物品。

h)   洁净区所用的各种器具、容器、设备、工具、台、椅、清洁工具等均应选用无脱落物、易清洗、易消毒、不生锈、不长霉的材质，不宜使用竹、木、陶瓷、铁等材质。不宜使用不易清洗、凹陷或凸出的架、柜和设备。

i)   清洁工具用后，要及时清洗干净、消毒并及时干燥，置于通风良好的洁具清洗间内规定的位置。用前、用后要检查拖布、抹布是否会脱落纤维。不同空气洁净度级别的生产区使用不同的清洁工具，二者不能互用。进入无菌室的清洁工具需先进行灭菌。清洁剂、消毒剂要定期交替使用。

j)   文件、笔等须经洁净处理，进入无菌室的物品还须经灭菌处理。

k)   生产过程中的废弃物应及时装入洁净的不产尘的容器或口袋中，密闭放在指定地点，并按规定，在生产结束时清除出洁净区，所用的容器或口袋，宜是一次性的。

l)   在含有霍乱、鼠疫、ＨＩＶ、乙肝病毒等高危病原体的生产操作结束后，对可疑的污染物品应在原位消毒，并单独灭菌后，方可移出工作区。

m)   洁净室不得安排三班生产，每天应留足够的时间用于清洁与消毒。更换品种时要保证有足够的时间间歇、清场与消毒。

n)   必须定期监控洁净室的环境。监测频率及项目应依据验证结果制定。表８－２“洁净室（区）环境监测表”。

o)   定期清洗初、中效空气过滤器及更换高效空气过滤器 。

（三）仓储区环境卫生要求

a)   仓储区周围环境整洁，无粉尘、有害气体、垃圾及污水等严重污染源，地面平坦、整洁、无积水、沟渠畅通，地势干燥。

b)   库房内表面光洁、平整、无积尘、无霉斑、无渗漏、无不清洁死角，做到窗明壁净。

c)   库房内地面光滑，无缝隙、清洁干净，无积水，无杂物。

d)   库房内门窗结构严密，设置能有效地防止昆虫、鸟类、鼠类等动物进入的设施。如：房门口设置防昆虫的灯，库房的通风窗上安装纱网。设置防鼠器具，防蚊蝇的风幕、风帘等。

e)   仓储区应划分办公区及库房。办公区应整齐、清洁。库房实行定置管理，仓库内所有物品，包括：物资、运输工具、衡器等，均按定置要求，定位定量码放整齐。库内所有物品应清洁、无积尘、无油污。

工艺卫生

一、物料卫生

①   投入生产的物料必须符合质量标准并有发放证、合格证、包装要求完好，无受潮、混杂变质发霉、虫蛀、鼠咬等。

②   物料进入生产区前，应在外包装清洁处理间（准备室），脱去外包装，若不能脱去外包装的应对外包装抹擦、吸尘等洁净处理，保证清洁、无尘、进入无菌室的物料需灭菌。物料在生产区内应整齐码放于规定位置。

③   工作结束后应及时结料、退料。生产区内不能存放多余的物料。

④   中药原料除达到上述要求外，还需要达到下述要求：

a)   中药材使用前须按规定进行拣选、整理、剪切、炮制、洗涤等加工。

b)   拣选后药材的洗涤应使用流动水，用过的水不得用于洗涤其他药材。不同的药材不宜在一起洗涤。

c)   清洗后未烘干的湿药材，必须及时投料。洗涤及切制后的药材和炮制品不得露天干燥宜采用烘干法。

⑤   与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理，符合生产要求。

二、生产过程卫生要求

①   各车间、工序、岗位、容器、工具、地漏、更衣室、缓冲室、设备等均应按生产和空气洁净度级别的要求制定相应的清洁操作规程，主要内容：清洁的范围、工具、方法、程序、间隔时间，清洁剂名称、浓度、配制方法、消毒的方法、间隔时间，消毒剂的名称、浓度、配制方法，清洁工具的清洁方法、存放地点，清洁与消毒效果评价等。

②   各车间、工序、岗位均应制定定置图，实行定置管理，保持在生产过程中的良好生产秩序。

③   生产中使用的各种器具、容器应清洁，表面不得有异物、遗留物。容器、工具等使用后应立即按其清洁ＳＯＰ清洗干净，必要时进行消毒，不得有遗留斑迹及清洁剂、消毒剂的残留物。

④   生产工作间、流水线、设备、容器等均应有卫生状态标志。

⑤   每批生产结束时，应按规定进行清场。

⑥   洁净区的生产必须在净化空调系统运行达到自净以后才能开始。

⑦   洁净区每日生产结束后或更换品种时必须对洁净区内表面（包括：墙面、天栅、地面、门窗）台椅、手池、地漏、更衣柜、更衣室、缓冲室、鞋柜等清洁干净并消毒。

⑧   无菌药品生产过程中：

a)   应采取措施避免物料、容器和设备最终清洗后的二次污染，措施如：照紫外线灯、遮盖等。

b)   直接接触药品的包装材料、设备和其他物品的清洗、干燥、灭菌到使用时间的间隔应有规定；如：从灭菌到使用应在４小时内。

c)   药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔应有规定。如：药液从配制结束到过滤结束不超过６小时；灌封开始到灭菌开始不超过６小时。

d)   物料、容器、设备或其它物品需进入无菌作业区时，应经过流水线或无菌处理。

⑨   非无菌药品的液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等过程应在规定时间内完成。如药液配制结束至过滤结束６个小时内完成，灌封开始至消毒开始６个小时内。

⑩   原料药生产时，物料、中间产品、原料药在厂房或厂房间流转时应有避免混淆与污染的措施；如明显标记、分隔放置、容器加盖等。

⑪   含有毒性药材的药品生产操作，应有防止交叉污染的特殊措施；如：专用衡器、容器、设备、工具或彻底清洗，每次清洗后要检查残留量等。

⑫   生物制品生产过程无关的人员不得进入疫苗类生产控制区，进入时，应穿无菌防护服。

三、设备卫生

1.   每一批产品生产结束、每一天生产结束，必须按标准操作程序来清洁设备。设备清洗应进行验证，以保证设备清洗的可靠性。清洁要求做到设备主体清洁，无跑、冒、滴漏，轴见光、沟见底、设备见本色；设备周围无油垢、无油污、无污水、无杂物、与物料、产品直接接触的部位无物料或产品的残留痕迹。洁净区使用的设备、容器、管道在进行清洁以后，还必须用纯水或注射用水冲洗干净，并进行有效的消毒；生产无菌药品的设备、容器、管道清洁后还要灭菌。１００级、１０，０００级洁净区用的清洁用水应经过滤。

2.   难以清洗干净的设备、容器、工具、管道应按品种专用。

3.   原料药的生产设备，更换品种时，必须对设备进行彻底的清洁，在同一设备生产同一品种时，如有影响产品质量的残留物，更换批次时，也应对设备进行彻底的清洁。难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中间产品、原料药的生产或储存。

4.   经常使用的工具、零配件等应按物料规定从物流通道进入，并按规定定置、整齐地码放于符合洁净室要求的架内。

5.   洁净室内的清扫工具宜采用真空清扫设备，如吸尘机。

6.   按标准操作的要求清理捕尘装置、管道系统和集尘器内的粉尘,注意动作要轻，避免扬起灰尘。

四、消毒与消毒剂

人员卫生

一、个人健康

1.   全体员工，必须每年体检一次，并建立员工健康档案。

2.   对不符合要求的员工，必须调离该岗位。

3.   因病暂时离开岗位的人员，康复以后必须持盖有医院印章的医生开具的合格证明，方可考虑重新上岗。

4.   如发现员工有不符合该岗位要求的情况，应马上调离该岗位。

5.   生物制品的生产、维修、检验和动物饲养的操作人员、管理人员，应接种相应疫苗并定期进行体检。

6.   在生物制品的生产日内，没有经过明确规定的去污染措施，生产人员不得由操作活微生物或动物的区域到操作其他制品或微生物的区域。

7.   从事生物制品生产操作人员应与动物饲养人员分开。

各工种对身体的要求

二、工作服装

１．工作服装包括帽子、手套、口罩、鞋和衣裤。

选材：工作服的材质要发尘量少、不脱落纤维和颗粒性物质，不起球，不断丝、质地光滑，不易产生静电，不粘附粒子、洗涤后平整、柔软、穿着舒适；洁净室的工作服材质还需要具有良好的过滤性，保证人体和内衣的尘粒不透过，同时耐腐蚀，对洗涤和消毒处理及蒸汽加热灭菌有耐久性。如：一般生产区用纯棉或棉涤；３００，０００级和１００，０００级洁净区用精梳纯棉的股线织物；１０，０００和１００级洁净区用抗静电长丝涤纶等。

2．式样及颜色

a)   各区域的工作服装式样、颜色分明，易于识别，有个人编号；不同空气洁净度级别的的工作服不能混用。

b)   式样及颜色企业自定，以线条简洁、色彩淡雅为宜。

c)   洁净服要求线条简洁，不设口袋，接缝处无外露纤维，领口、袖口、裤口等要加松紧口不应用纽扣。

d)   无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。

e)   防护服还应考虑保护操作人员不受药物的影响。

f)   生产人员与非生产人员，维修人员、质管人员与操作人员，参观人员的服装式样和颜色应有所区别。

3．穿戴

a)   应根据各生产区域的规定穿戴工作服装，并遵守净化程序。

b)   穿戴工作服装后要对着镜子检查穿戴工作服装的情况，要求帽子要包盖全部头发，口罩要罩住口鼻，衣服要拉（扣）好，鞋子要趿好等。

c)   离开生产场地时，必须脱掉所有工作服装。

d)   工作服装应编号，专人专用。

４、清洗周期

a)   一生产区的工作服在冬季及空调环境下，至少每周洗二次；在夏季无空调环境下及粉尘大的工序，每天至少换洗一次。更换品种时，必须洗工作服。工种鞋每周至少洗一次。

b)   在３００，０００级和１００，０００级空气洁净度级别的洁净区工作，至少每天洗一次洁净衣裤帽和口罩；更换品种时，必须换洗工作服装；工作鞋每周至少洗二次。

c)   在１０，０００级和１００级空气洁净度级别的洁净区工作，至少每班洗一次工作服装。工作鞋每班消毒一次。

d)   洁净工作服装及无菌工作服装的清洗周期，应经验证。

5清洗要求

1. 不同空气洁净度级别使用的工作服应分别清洗、整理，必要时还要消毒或灭菌。

①１０００００以上区域的洁净工作服应在洁净室（区）内分别洗涤、干燥、整理；必要时应按要求灭菌成无菌工作服。

②３０００００级区域洁净工作服可与一般生产区工作服合用一台洗衣机，但必须分开洗涤，而且需在同空气洁净度级别的环境下进行整理。

2. 工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质。例如：

①   一般生产区、１０００００级、３０００００级洁净区的工作服，使用经过滤的饮用水洗涤。

②   １００级、１００００级洁净区的工作服初洗时用经过滤的纯化水洗涤，最后洗涤用过滤的注射用水。

③   干燥后的工作服要逐套装入衣物袋内灭菌。

④   应采用洗衣液作为洗涤剂，宜对某一品牌的洗涤剂进行验证。

⑤   应验证工作服灭菌效果。

⑥   工作鞋的洗涤宜先用消毒液浸泡然后用清水冲洗。

６、清洗管理

①   工作服应有专人负责洗涤，专人保管，专人发放并登记。

②   更换下来的工作服应分区域集中，装入专用容器中，标记明显。

③   干净的工作服应于与使用工作服净度级别一致的保管室中保管。

④   已清洗与待清洗的工作服应由不同通道出入。

⑤   洁净工作服与无工作服应逐套分别装于衣袋中，袋上明显标上工作服编号。

⑥   工作服洗涤前及整理时要检查工作服有无破损、拉练损坏、掉钮子、缝线脱落等。使用前检查工作服是否符合要求，发现污染及应及时报告并更换。

⑦   无菌工作服灭菌后两日内使用，否则要重新灭菌。

⑧   凡有粉尘、高致敏物质、激素类、抗肿瘤类、避孕药、有毒、有害物质等操作岗位的工作肥应分别存放、洗涤、干燥、灭菌。生物制品中涉及到有活菌操作的，应先经原位消毒。

三、个人卫生

①   随时保持个人清洁卫生，做到“四勤”：勤剪指甲，勤理发剃须，勤换衣服，勤洗澡。

②   工作前洗干净手，不涂抹化妆品，上岗时不佩戴饰物、手表。

③   离开工作场地（包括食饭、上厕所），必须脱掉工作服装。

④   不携带个人物品进入生产区，不在生产区内吃东西。生产区内的饮水间要干净、整齐，对生产不造成污染。

⑤   洁净室内随时保证手的清洁，注意消毒。手在消毒以后，不再接触与工作无关的物品，不裸手直接接触药品。

⑥   无菌室内应特别注意手的消毒，不得裸手操作。