从小细节谈微丸---微丸的制备方法

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从小细节谈微丸---微丸的制备方法


微丸的形成机理
微丸的形成机理一般分为成核、聚结、层结和磨蚀转移四个过程（特殊的制备方法除外）。成核过程是将液体加入药粉中形成丸核,丸核的数量随着不断加入的固体粉末和粘合剂的增加而增多,该过程靠液桥作用完成;聚结过程是丸核随机碰撞形成较大粒子的过程,该过程主要通过液滴状态丸核的结合作用完成,只有表面稍带过量水份的核才能发生有效碰撞;层结过程是在成核体系中加入原粉使核成长的过程;磨蚀转移过程是丸芯在相互撞击过程中,物质从一个丸芯表面剥落而粘附到另一个丸芯表面的过程,随时间延长,磨蚀转移变化逐渐变小。微丸就是这四个过程相互渗透、相互作用的结果。
微丸在成型过程中不断地滚动、碰撞、摩擦、旋转,受到揉捏、挤压等机械作用力,因此必须具备足够的机械强度以维持外形。微丸的机械强度与溶出度、生物利用度有密切关系,缺乏机械强度的微丸极易松散,机械强度过大则溶出减慢、溶出度降低、生物利用度降低。要得到适宜硬度的微丸,辅料的选择至关重要,粘合剂的种类、浓度、包衣料的性质、辅料的配比等等均应考虑。
2.2微丸的制备技术
2.2.1包衣锅制备微丸　此法是比较传统的制备方法。又分为滚动泛丸法和湿颗粒滚动成丸法和空白丸芯滚丸法。
滚动泛丸法即将药物和辅料混合粉末直接置包衣锅中，喷洒润湿剂或粘合（水、稀醇等），滚动成丸。如卡托普利控释微丸的制备。
湿颗粒滚动成丸法即将药物与辅料粉末混合均匀，加入粘合剂制成软材，过筛制粒，于包衣锅或旋转式制粒机中滚制成小球，包衣后即得所需微丸。为了改善圆整度，还可在将颗粒滚制成球的过程中喷入液体粘合剂或润湿剂，撒入药物或药物与辅料的混合粉末，如此反复操作，制成大小适宜、圆整度较好的微丸。如肠溶红霉素微丸的制备可采用此法：将红霉素与辅料充分混合，湿法制粒，于包衣锅中以一定转速滚制成丸，干燥后再包肠溶衣即得。
空白丸芯滚丸法，即采用球形空白丸芯为种子，置包衣锅中，喷入适宜
粘合剂溶液，撒入药物粉末或药物与辅料之混合粉末，滚转成丸；也可
将药物溶解或混悬于溶液中，喷包在丸芯上成丸，因载药量较少，一般
约负载50％的药量，适于剂量较小的药物制丸.
用包衣锅制微丸，影响微丸圆整度的因素很多，主要有药物粉末的性质；赋形剂及粘合剂的种类和用量；环境的温、湿度；物料一次投入量的多少；包衣锅的形状，转速，倾角；母核的形状等。传统的糖衣锅泛丸存在对操作者的经验要求高，劳动强度大，干燥能力低的缺点，由于喷雾是间断的，生产效率极低，成品收率低，工艺重复性极差，粉尘污染大，通过验证困难，因此现在多采用高效无孔包衣机，它具有埋管式送风装置，干燥是以对流方式进行的，其特点是：① 干燥速度高，操作时间短； ② 热风穿过物料层，热利用率高，能量损失小；③ 密闭操作，无粉尘飞扬，交叉污染小；④ 连续喷雾，可采用程控操作； ⑤ 制得微丸真球度高，脆碎度较挤压抛圆法高；⑥ 对成丸辅料没有特殊要求。在一定程度上弥补了糖衣锅泛丸的不足。
2.2.2　离心造粒法制备微丸　此法应用离心造粒机可在密闭的系统内完成混合、起母、放大、成九、干燥和包衣全过程，造出圆而均匀的球粒。离心造粒的主机是一台同时具有流化作用的离心机，制丸时可将部分药物与辅料的混合细粉或母核直接投入离心机流化床内并鼓风，粉料在离心力及磨擦力的作用下．在定子和转子的曲面上形成涡旋向转运动的粒子流，使粒子得以翻滚和搅拌均匀，通过喷枪喷射入适量的雾化浆液，粉料凝聚成粒，获得球形母核，然后继续喷入雾化浆液井喷撒含药粉料．使母核增大成丸。微丸干燥后．喷入雾化的合适包衣液，使微丸表面包上一定厚度的衣料，即得膜控微丸。
本法也可以采用空白丸芯投入离心机流化床内并鼓风，然后喷入雾化浆液并喷撒含药粉料，达到合适的厚度后，干燥，喷入雾化的合适包衣液进行包衣。
本法具有成丸速度快，丸粒球整度高，药粉粘锅少，省时省力等优点。如盐酸地尔硫卓控释微丸的制备。
2.2.3　沸腾床制粒包衣法制备微丸　也叫流化床制丸法，设备由空气压缩系统、动力加热系统、喷雾系统及控制系统组成。其方法是将物料置于流化室内，一定温度的空气由底部经筛网进入流化室，使药物、辅料在流化室内悬浮混合，然后喷入雾化粘合剂，粉末开始聚结成均一的球粒，当颗粒大小达到规定要求时，停止喷雾，形成的颗粒直接在流化室内干燥。微丸的包衣也在该流化床内进行，因微丸始终处于流化状态，可有效地防止粘连现象。该法的优点是在一个密闭系统内完成混合、制粒、干燥、包衣等工序，缩短操作时间；制得的微丸大小均匀，粒度分布较窄，外形圆整，无粘连；流化床设有粉末回收装置，原辅料不受损失．包衣液的有机溶剂也可回收，有利于操作环境的改善和生产成本的降低，主要设备为Wurster装置，国外主要设备有GPCG-5型流化床、Aeromatic多用流化床及Vecto-Freund流化床等。
2.2.4　液相中制备微丸　我国于80年代初引进了一项新技术：液相中药物球形结聚技术，即药物在溶剂中结晶的同时发生聚结制备微丸。它又可分直接球形结聚法和结晶球形结聚法
直接球形结聚法：将药物微粒直接混悬于液相中高速搅拌发生结聚，Kim等通过此法制备微生素C小丸，所得微丸的成球性好，粒度分布比较窄。
结晶球形结聚法：药物先溶解，再结晶，在结晶的同时发生凝聚。该法的关键在于选择溶剂体系种类和比例，药物浓度、操作温度和搅拌速度等也影响制剂的质量。如阿斯匹林微丸和二硝酸异山梨醇酯（消心痛）微丸。
此技术的优点为：① 整个操作过程在液相中完成，操作简单，仪器要求低；② 缩短了操作时间；③ 实验条件（辅料、方法）选择范围大。徐坚等用此法制成了甲氧氯普胺微丸，实际上是将甲氧氯普胺溶解后通过溶剂转换使药物在结晶的同时聚结成球形。
2.2.5　振动喷嘴装置法制备微丸　将熔融的丸芯通过振动喷嘴滴入冷却液中制备一定大小的微丸。微丸大小取决于喷嘴的口径、振动频率及振幅。采用该法时必须考虑到丸芯物料的溶解度、密度和熔点。制备丸芯的物料必备的条件为：① 室温为固态，加热为液态；②不溶于冷却液，不扩散；③ 密度大于冷却液。Shimano等利用振动喷嘴微丸包衣装置制成克拉红霉素微丸，粒度小且分布均匀。
2.2.6 喷雾干燥法 喷雾干燥法指利用喷雾干燥机将药物溶液或者药物混悬液喷雾干燥，因液相蒸发而成丸。此方法所得微丸较小，仅几至几十微米且具多孔性。
2.2.7 喷雾冻凝法 是将药物与熔化的脂肪类或蜡类混合从顶部喷入一冷却塔中，由于液滴受冷硬化而成丸。
2.2.8　挤出-滚圆法制备微丸　此法为一种较新型的制丸方法，国外文献常可看到，设备包括挤压装置和滚圆装置两大部分。将药物与辅料等混合均匀后加入水、醇或粘合剂溶液制成软材；然后采用适宜的挤压机将湿料通过具一定孔径的孔或筛，制成条柱状挤出物，再于滚圆机中用离心转盘高速旋转将圆柱形物料滚制成真球度极高的球丸，根据条状的长短、湿粒的特性选择不同表面形状的转盘（刀盘或光盘），达到条状辗断及防止打滑的目的，最后进行干燥、包衣。用此法所得微丸大小均匀、粒度分布窄、药物含量均匀，这是目前应用最广的成丸方法，但此法对湿材可塑性要求高， 且因挤压产生升温，对热敏性药粉不宜采用。
华东理工大学与上海医药工业研究院联合研制出了带有导流装置的挤出-滚圆机，由于加入了导流装置，大大增加了颗粒翻动、切割、磨圆的效果，明显提高了微丸的圆整度和成品的收得率，目前，沈阳药科大学正在研制第三代挤出-滚圆机器。
　　Varshosaz等［14］用这种方法制成了保泰松(phenylbutazone)微丸，发现粘合剂用量越多，药物释放越慢。Dyer等［15］用挤出-滚圆法制成布洛芬(ibuprofen)小球，再分别用EC水分散体、Eudragit水分散体、Silicone Elastomer（硅橡胶）包衣制得布洛芬微丸。
2.2.9　熔融法制备微丸　熔融法(melt pelletization)是指通过熔融的粘合剂(binder)将药物、辅料粉末粘合在一起制成微丸，再将微丸包衣制得。此法尤适于对水、热不稳定的药物。用此法可得到粒径为0.5～2.0 mm的微丸。所用粘合剂通常熔点小于120℃并且能够抵抗胃肠道酶的破坏作用，熔融制粒法又可分为熔融高速搅拌混合制粒法和流化熔融制粒法。
熔融高速搅拌混合制粒法（melt pelletization in a high shear mixer）主要步骤为：在一个高速搅拌器中，在操作温度高于粘合剂熔点的条件下，将熔融的粘合剂与固体药物粉末进行搅拌、粘合而成颗粒或微丸。Thomsen等人用此法将磷酸氢钙、扑热息痛、单硬脂酸甘油脂及微晶蜡混合制成了微丸，并对温度、搅拌速度、聚结时间及载药量等因素对产品质量的影响作了考察，找出了最佳条件。高原等［17］总结了影响熔融高速搅拌混合制粒法的各个因素（如处方、工艺、设备等变量）并研究了成粒机制。
　　流化熔融制粒法（fluidized melt-granulation）步骤为：向母核(nucleus)、药物、辅料粉末混合物中通入热空气，加热至母核熔点以上，同时保持混合物颗粒处于悬浮状态，此时在熔融的母核与粉末之间产生粘合力(adhesion)，随着粉末不断加入，粒子越来越大至一定粒度，然后再通入室温空气冷却即可。孕石爱雄等［18］研究了其造粒机制及物料的物化性质对粒子成长的影响，发现：熔融母核的粘度越小，粒子成长越快；母核的形状、大小影响粒子的形状、大小；在母核与被造粉粒间存在最佳混合比并且此混合比取决于它们的表面积大小。

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小金库

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